以下文章來源于藥智網(wǎng)，作者喬迎春

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2024年全球雙抗市場規(guī)模達(dá)到130億美元，其中中國藥企康方生物的卡度尼利和依沃西單抗合計(jì)銷售額預(yù)計(jì)超過3億美元，yin領(lǐng)腫瘤免疫雙抗潮流。

而近日，康方生物再次將雙抗應(yīng)用拓展到了另一個(gè)爆款領(lǐng)域——自免領(lǐng)域。

康方生物宣布，其quan球shou創(chuàng)非腫瘤雙特異性抗體IL-4Rα/ST2（AK139）IND獲受理，劍指呼吸和皮膚自免疾病大市場。

1 挑戰(zhàn)千億市場

自身免疫性疾病是指機(jī)體免疫系統(tǒng)功能異常導(dǎo)致機(jī)體攻擊自身組織的疾病。目前已知有100種不同類型的自身免疫性疾病，影響全球約7.6%～9.4%的人群。其中特應(yīng)性皮炎、哮喘、COPD、銀屑病等多病種發(fā)病人數(shù)過億。而且這些疾病大多屬于慢性病，患者用藥時(shí)間長，存在巨大的需求空間。

近年來，隨著對疾病的理解，靶向炎癥細(xì)胞因子、受體和信號(hào)分子的大分子生物藥發(fā)展迅猛，誕生了多款“超級(jí)重磅炸dan”，其中2024年銷售額超過百億美元的就有3個(gè)：DUPIXENT、SKYRIZI、STELARA。全球自免藥物市場規(guī)模正快速增長，總規(guī)模超過千億美元，已成為僅次于腫瘤的全qiu第二大藥物市場。

全球自免藥物市場規(guī)模（十億美元）

圖片來源：弗若斯特沙利文

在國內(nèi)，經(jīng)過多年積累后，國產(chǎn)自免新藥也在2024年迎來了爆發(fā)，司普奇拜單抗、賽立奇單抗、夫那奇珠單抗接連獲批上市，加入千億美元市場競爭。

然而，傳統(tǒng)生物制劑（如單抗藥物）往往僅針對單一靶點(diǎn)（如IL-4Rα、IL-13或JAK通路），但自身免疫性疾病往往涉及復(fù)雜的免疫信號(hào)網(wǎng)絡(luò)和多靶點(diǎn)異常。例如，特應(yīng)性皮炎（AD）患者的免疫異?？赡芡瑫r(shí)涉及IL-4、IL-13等細(xì)胞因子，單一靶向治療無法wan全阻斷疾病進(jìn)展。而且部分罕見或復(fù)雜自身免疫病還缺乏有效的治療藥物。因此開發(fā)下一代免疫治療藥物仍有很大的臨床需求。

2 一箭雙雕，結(jié)合兩大黃金靶點(diǎn)

相較于作用于單一炎癥通路的單抗藥物，而AK139可同時(shí)靶向IL-4Rα和ST2，實(shí)現(xiàn)對IL-4/IL-13（Th2通路）和IL-33（Th1/Th2平衡調(diào)節(jié)）的雙重阻斷。且具有靶點(diǎn)協(xié)同效應(yīng)。臨床前研究表明，這種協(xié)同效應(yīng)能更全面地抑制2型炎癥反應(yīng)，尤其適用于哮喘、特應(yīng)性皮炎等由多通路驅(qū)動(dòng)的慢性疾病。

IL-4Rα通路：IL-4、IL-13（擁有共同的受體IL-4Rα）主要參與2型輔助性T細(xì)胞（Th2）細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，其介導(dǎo)的2型炎癥通路在多種免疫功能中扮演著關(guān)鍵角色，尤其是在過敏性疾病如哮喘、過敏性鼻炎中起著核心作用。

其中再生元和賽諾菲聯(lián)合開發(fā)的DUPIXENT（度普利尤單抗）就是靶向此靶點(diǎn)的融合蛋白，該藥已獲批適應(yīng)癥涵蓋特應(yīng)性皮炎（AD）、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉?。–RSwNP）、嗜酸性食管炎（EoE）、結(jié)節(jié)性癢疹（PN）等多個(gè)皮膚和呼吸系統(tǒng)適應(yīng)癥，還在2024年獲批成為首ge治療慢性阻塞性肺?。–OPD）的生物制劑。2024年，該藥銷售額達(dá)到141.5億美元，成功登頂自免領(lǐng)域新“藥王”。

此前康方生物也已開發(fā)了IL-4Rα單抗AK120，目前已進(jìn)入Ⅱ/Ⅲ期臨床。AK139作為康方生物非腫瘤領(lǐng)域的shou款雙抗藥物，其中一個(gè)靶點(diǎn)也選擇了IL-4Rα這一黃金靶點(diǎn)，能夠高度特異性結(jié)合IL-4Rα，并阻斷IL-4Rα與IL-4和IL-13結(jié)合及其介導(dǎo)的下游信號(hào)通路，同時(shí)靶向ST2通路，有望覆蓋比“藥王”更多的患者。

IL-33/ST2通路：白介素-33（IL-33）作為預(yù)警素，可與其特異性受體ST2結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，導(dǎo)致呼吸心血管、肌肉骨骼等多系統(tǒng)炎癥性疾病，在2型及非2型炎癥中均起關(guān)鍵作用。研究表明，IL-33與其特異性受體ST2在多種自身免疫性疾病異常中表達(dá)，例如哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎等呼吸和皮膚系統(tǒng)疾病。其中羅氏/安進(jìn)的ST2單抗RG6149已啟動(dòng)針對COPD的Ⅲ期臨床研究。

AK139可以特異性結(jié)合ST2，抑制IL-33介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。同時(shí)，臨床前研究顯示，AK139具有良好的雙特異性抗原結(jié)合活性，在抑制炎癥因子釋放、組織炎癥細(xì)胞浸潤等指標(biāo)中展現(xiàn)出顯著優(yōu)于IL-4或ST2單靶點(diǎn)抗體的協(xié)同效應(yīng)。

目前全球尚無已上市或處于研發(fā)進(jìn)程中的同時(shí)靶向IL-4Rα和IL-33/ST2通路的抗體藥物，AK139有望成為呼吸和皮膚系統(tǒng)疾病的突破性療法，成為下一代自免領(lǐng)域重磅zha彈yao物。

3 康方的雙抗王國

康方生物以腫瘤免疫雙抗而成名，先是推出了PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利單抗上市，又以50億美金（5億美金首付款）將PD-1/VEGF雙抗依沃西單抗部分權(quán)益授權(quán)出海。而在去年5月，康方生物又宣布依沃西單抗頭對頭擊敗K藥（帕博利珠單抗），掀起腫瘤免疫雙抗研發(fā)熱潮。

其HARMONi-2（AK112-303）研究數(shù)據(jù)表明，依沃西單抗單藥對比K藥一線治療PD-L1表達(dá)陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），顯著延長了患者無進(jìn)展生存期（PFS），風(fēng)險(xiǎn)比（HR）顯著優(yōu)于預(yù)期。

憑借這兩款雙抗，康方生物在2023年首ci實(shí)現(xiàn)盈利，2024年產(chǎn)品收入有望進(jìn)一步增長。

而AK139的推進(jìn)揭示了其進(jìn)一步的雄心。

依托Tetrabody平臺(tái)，康方已推動(dòng)7款雙抗進(jìn)入臨床，此前的雙抗管線均聚焦在腫瘤領(lǐng)域，而AK139是康方在非腫瘤雙抗領(lǐng)域的又一次突破。

圖片來源：康方生物

目前，卡度尼利的年銷售額已成功跨越十億元大關(guān)，與此同時(shí)，依沃西亦順利獲批上市，并在國際舞臺(tái)上展現(xiàn)出了非凡的風(fēng)采，有力地構(gòu)筑了康方在腫瘤雙特異性抗體領(lǐng)域的堅(jiān)固壁壘。而AK139獲批臨床，標(biāo)志著康方雙抗技術(shù)平臺(tái)向慢性病領(lǐng)域拓展的關(guān)鍵一步，若AK139能夠驗(yàn)證其在自身免疫性疾病領(lǐng)域的優(yōu)勢，康方生物在BigBiotech的征程上無疑將邁上一個(gè)嶄新的臺(tái)階，實(shí)現(xiàn)更為輝煌的成就。

參考來源：

1.康方生物Akeso：非腫瘤首ge雙抗|康方生物全qiu首chuangIL-4Rα/ST2（AK139）IND獲受理，劍指呼吸系統(tǒng)及皮膚疾病領(lǐng)域

2.醫(yī)藥筆記：2024年全球雙抗市場規(guī)模130億美元

3.雪球https:/08779373

4.Glyco-Immunology：看透一個(gè)細(xì)胞因子：IL-4