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關(guān)鍵詞：BALB/c mouse，Liver Lysosomes，Oligonucleotides, Antibody-Drug Conjugate，ADC

隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，小分子藥、小核苷酸藥及抗體藥等靶向抗腫瘤藥物的開發(fā)已取得重大進(jìn)展，其中小核苷酸藥及ADC類藥物更是多家藥企開發(fā)抗腫瘤藥物的熱門首-選。體外代謝試驗(yàn)是檢驗(yàn)藥物穩(wěn)定性及安全性的必要手段，而肝溶酶體是小核苷酸藥及ADC類藥物開發(fā)過程中不-可或-缺的體外代謝研究品。鑒于此，IPHASE作為體外研究生物試劑引-領(lǐng)者，繼成功研發(fā)人、食蟹猴、比格犬、SD大鼠、ICR/CD-1小鼠等不同種屬的肝溶酶體后，又成功研發(fā)出國內(nèi)-首-家BALB/c小鼠肝溶酶體，為客戶開展藥物研發(fā)等試驗(yàn)提供更多選擇。

一、溶酶體簡介

溶酶體（Lysosomes）是由Cristian de Duve等人于1955年在大鼠肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)并確立其作為細(xì)胞中降解和代謝的中心細(xì)胞器，具有分解蛋白質(zhì)、核酸及多糖等生物大分子的功能。溶酶體為單層膜包被的囊狀結(jié)構(gòu)，形狀多種多樣，直徑約0.025~0.8um，其內(nèi)含有蛋白酶、核酸酶、磷酸酶、糖苷酶、脂肪酶、磷酸酯酶及硫酸脂酶等60多種水解酶，需要由ATP驅(qū)動(dòng)的質(zhì)子泵與其他離子通道合作來維持酸性環(huán)境（pH 3.5-5.5）才能發(fā)揮作用。

圖1 溶酶體結(jié)構(gòu)圖  來源于網(wǎng)絡(luò)

隨著生物技術(shù)的快速發(fā)展，溶酶體（Lysosomes）在藥物研發(fā)中的重要作用日益凸顯，尤其是小核苷酸藥物及ADC藥物，溶酶體是該類藥物開發(fā)過程中必-不可-少的體外研究模型。

二、溶酶體在小核酸藥及ADC藥物研發(fā)中的作用

1. 小核酸藥物與溶酶體

小核酸藥物，又稱寡核苷酸藥物（Oligonucleotides, ONs），指長度一般為18-30nt的可成藥的寡核苷酸。小核酸藥物包括小干擾RNA（small interfering RNA, siRNA）、反義寡核苷酸（Antisense oligonucleotide，ASO）、微小RNA（microRNA, miRNA）、小激活RNA（small activating RNA, saRNA）、信使RNA（messenger RNA, mRNA）、核酸適配體（Aptamer）和抗體核酸偶聯(lián)藥物（Antibody-oligonucleotide conjugates, AOC）等。當(dāng)前研究的重點(diǎn)主要集中于ASO、siRNA 和Aptamer這三種小核酸藥物上。不同的寡核苷酸作用機(jī)制不同（圖2），它們在發(fā)病的不同階段發(fā)揮抑制劑的作用，ASO和siRNA作用于靶mRNA水平；Aptamer則直接抑制參與發(fā)病蛋白的活性。它們的共同點(diǎn)均為通過干預(yù)靶基因的表達(dá)以達(dá)到實(shí)現(xiàn)疾病治療的目的。

圖2 寡核苷酸的作用機(jī)制及作用位點(diǎn)

（來源：Delivery of oligonucleotide-based therapeutics: challenges and opportunities）

與傳統(tǒng)小分子藥物一樣，小核酸藥物在臨床前研究階段，通常需要進(jìn)行體外代謝穩(wěn)定性研究。而溶酶體是小核酸藥物進(jìn)入細(xì)胞后的主要接觸的環(huán)境，酸性的溶酶體(pH 3.5-5.5)具有豐富的酶體系，包括核酸酶和各種水解酶等，是小核酸代謝的重要場所。因此，溶酶體可作為高效的試驗(yàn)系統(tǒng)，在體外評估修飾后的小核酸藥經(jīng)溶酶體代謝作用后穩(wěn)定性的變化，為小核酸藥物的研究提供數(shù)據(jù)支持。

2. 抗體偶聯(lián)藥物（ADC）與溶酶體

抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是通過連接子將小分子化合物偶聯(lián)至靶向性抗體或抗體片段上的一類新型的生物技術(shù)藥物（圖3），可以增強(qiáng)藥物靶向性和穩(wěn)定性、減少臨床毒副反應(yīng)、提高治療指數(shù)，兼具傳統(tǒng)小分子藥物的殺傷效應(yīng)和抗體藥物的靶向性，主要應(yīng)用于抗腫瘤或者其他疾病的靶向治療。

圖3 ADC藥物的結(jié)構(gòu)和功能示意圖

（來源：Antibody drug conjugate: the“biological missile” for targeted cancer therapy）

ADC分子進(jìn)入體內(nèi)后，可通過單克隆抗體的導(dǎo)向作用與靶細(xì)胞表面的抗原結(jié)合，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)入靶細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) (主要在溶酶體內(nèi)) 的ADC分子，可通過化學(xué)/或酶促作用釋放小分子毒素和/或毒素類似物 (即效應(yīng)分子) 以 “殺滅”靶細(xì)胞。ADC需要功能性溶酶體裂解連接子或充分降解抗體部分以釋放發(fā)揮藥效的小分子藥物，通過溶酶體膜滲透或轉(zhuǎn)運(yùn)出溶酶體，與胞質(zhì)或細(xì)胞核中的分子靶標(biāo)相互作用。ADC藥物與溶酶體的體外實(shí)驗(yàn)可以評估小分子藥物的釋放速率及程度，為ADC的設(shè)計(jì)提供體外評估工具。

三、BALB/c小鼠肝溶酶體的重要性

BALB/c小鼠是白變種實(shí)驗(yàn)室老鼠，與眾多常用亞系一樣，起源于小家鼠（Mus musculus），1913年紐約紀(jì)念醫(yī)院的Halsey J. Bagg開始近交培育，1920年誕生，至今在全球研究機(jī)構(gòu)繁衍了超過200代。BALB表示該品系的來源地為巴爾的摩(Baltimore)，c表示這些小鼠是白色的（c是毛色隱性上位recessive epistasis基因），指的是該品系的白化特征。

BALB/c小鼠體型適中，一般成年雄性BALB/c小鼠重量在25-30克，雌性BALB/c小鼠重量略輕。外表與“ICR”和“NIH”小鼠很難分辨，都長著一對紅寶石般的眼睛，被毛白色。但其耳朵相對較大、尾巴較長，眼睛較小且接近頭頂部位。另外，BALB/c鼠的遺傳背景為近交系，由親兄弟姐妹遺傳繁殖，因而它們之間的個(gè)體差異較小，遺傳基因更純。

BALB/c小鼠是常用近交系小鼠,其純合子遺傳背景減少了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的變異，提高了研究的準(zhǔn)確性和可靠性。此外，BALB/c小鼠還具有獨(dú)-特的生理特性。

【癌癥敏感性】

BALB/c小鼠乳腺癌發(fā)病率相對較低，但隨著年齡增長，患其他癌癥（如肺癌和腎癌）的幾率增加。乳腺腫瘤發(fā)生率約為10%~20%，肺癌發(fā)病率雌性為26%，雄性為29%；白血病發(fā)病率雌性為12%，雄性為10%。

【血壓與心血管】

血壓與其他近交系小鼠相比為最高，有自發(fā)高血壓癥。老年小鼠心臟有某些病變，雌雄小鼠常有動(dòng)脈硬化。

【免疫特性】

該小鼠沒有胸腺，因此沒有T淋巴細(xì)胞，存在免疫缺陷。多數(shù)個(gè)體于6月齡之后出現(xiàn)免疫球蛋白增多癥，主要是IgG1和IgA增多。補(bǔ)體活性高，干擾素產(chǎn)量低，對百日咳組織胺易感因子敏感。在BALB/cJ小鼠中α胎蛋白較高。

【敏感性】

對鼠傷寒沙門氏菌C5敏感，對麻疹病毒中度敏感，易患慢性肺炎，對放射線極度敏感。對礦物油誘導(dǎo)漿細(xì)胞瘤敏感。

【其他】

富于網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的器官（如肝、脾）與體重相比，所占比值很大。生產(chǎn)性能好，繁殖期長，一般無相互侵襲習(xí)性，比較容易群養(yǎng)。

因此，BALB/c小鼠憑借其相對穩(wěn)定的遺傳背景和獨(dú)-特的生理特性廣泛應(yīng)用于多個(gè)研究領(lǐng)域，比如腫瘤學(xué)與核醫(yī)學(xué)、免疫學(xué)、生理學(xué)、遺傳學(xué)及單克隆抗體制備等，一直以來都是科學(xué)研究中的重要工具。此外，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)性化治療的發(fā)展，BALB/c小鼠在藥物研發(fā)和藥效評估中的應(yīng)用也越來越廣泛。通過深入研究BALB/c小鼠的生理和遺傳特性，科研人員可以開發(fā)出更加安全、有效的藥物和治療方法，為人類健康事業(yè)做出更大的貢獻(xiàn)。

綜上所述，鑒于BALB/c小鼠在科研中的廣泛應(yīng)用及溶酶體在藥物研發(fā)中的重要地位，開發(fā)其肝溶酶體對于相關(guān)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究具有至關(guān)重要的意義。

四、IPHASE 相關(guān)產(chǎn)品

鑒于此，IPHASE作為體外研究生物試劑引-領(lǐng)者，憑借先進(jìn)的設(shè)備、專業(yè)的技術(shù)人員和多年研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，繼成功研發(fā)人、食蟹猴、比格犬、SD大鼠、ICR/CD-1小鼠等不同種屬的肝溶酶體后，又成功研發(fā)出國內(nèi)-首-家BALB/c小鼠肝溶酶體，為客戶開展藥物研發(fā)等試驗(yàn)提供更多選擇。

【高純度】

IPHASE肝溶酶體出廠均經(jīng)酸性磷酸酶驗(yàn)證，保證溶酶體純度。

【適用范圍廣】

 IPHASE肝溶酶體均檢測了組織蛋白酶B和核酸酶的活性，可同時(shí)滿足ADC類藥物和小核酸類藥物開發(fā)需求。

【批量生產(chǎn) 】

采用批量生產(chǎn)方式，庫充充足，可保證同一批次產(chǎn)品的供應(yīng)。

【貨期短】

自主研發(fā)，國內(nèi)現(xiàn)貨，保障客戶使用需求。

【售后服務(wù)機(jī)制健全 】

有專業(yè)技術(shù)人員提供全-方位服務(wù)。

除肝溶酶體外，肝S9和酸化肝勻漿液也是小核酸藥及ADC藥等藥物體外代謝研究的常用模型，IPHASE 可提供不同種屬的肝S9和酸化肝勻漿液，助力廣大客戶進(jìn)行藥物開發(fā)研究。

IPHASE/匯智和源憑借多年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，推出了多領(lǐng)域、多種類的高-端科研試劑，為藥物早期研發(fā)提供篩選工具，為生命科學(xué)領(lǐng)域的探索提供新材料、新方法和新手段，為食品、藥品、化學(xué)品等的遺傳毒性研究提供便捷產(chǎn)品，望廣大科研工作者咨詢。

參考資料：

[1] Suzan M Hammond, Annemieke Aartsma-Rus, Sandra Alves, et al.Delivery of oligonucleotide-based therapeutics: challenges and opportunities. EMBO Molecular Medicine.2021,13: e13243.

[2] Zhiwen Fu, Shijun Li, Sifei Han, et al. Antibody drug conjugate: the“biological missile” for targeted cancer therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy.2022,7(1):93

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