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癌基因eIF4E重編程核孔復(fù)合體來促進(jìn)mRNA輸出和致癌性轉(zhuǎn)化
閱讀：185 發(fā)布時間：2012-9-10mRNA從細(xì)胞核輸出一個高度調(diào)節(jié)的過程：大分子復(fù)合物通過核孔復(fù)合體運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)。核孔復(fù)合體是由核籃（nuclear basket）、跨過核膜的中央通道和胞質(zhì)面（通過纖絲延伸到細(xì)胞質(zhì)）組成的。
一般來說，核輸出復(fù)合物是通過含細(xì)胞核輸出信號的蛋白、染色體區(qū)域維持蛋白1（chromosome region maintenance protein 1, CRM1）和RanGTP而形成的。它們通過核藍(lán)進(jìn)入核孔復(fù)合體，然后通過中央通道進(jìn)入胞質(zhì)面。
一旦到達(dá)胞質(zhì)面，運(yùn)輸物通過兩種機(jī)制之一的一種從核輸出復(fù)合物中釋放出來的。CRM1-運(yùn)輸物-RanGTP復(fù)合物就通過與RanGAP結(jié)合而與可溶性的RanBP1結(jié)合在一起，從而導(dǎo)致RanGTP水解，因而使得運(yùn)輸物從CRM1中釋放出來。或者，細(xì)胞質(zhì)纖絲蛋白RanBP2/Nup358（Nucleoporin 358）的RanBP1同源結(jié)構(gòu)域與RanGAP結(jié)合而導(dǎo)致RanGTP水解而將結(jié)合到CRM1上的運(yùn)輸物釋放出來。
盡管大多數(shù)mRNA利用核受體TAP/NXF1經(jīng)過核孔復(fù)合體，但是一些mRNA的輸出是通過CRM1介導(dǎo)的，包括依賴于eIF4E的mRNA輸出。
在這項研究中，研究人員利用免疫熒光和激光共聚焦掃描顯微鏡以及貼壁依賴性聚集點(diǎn)檢測（anchorage-dependent foci assay）方法開展實(shí)驗，并證實(shí)eIF4E過量表達(dá)導(dǎo)致核孔復(fù)合體的胞質(zhì)面發(fā)生較大的變化，而這種變化與它的mRNA輸出和致癌活性相關(guān)聯(lián)。特別地，eIF4E顯著性地降低核孔復(fù)合體胞質(zhì)纖絲中的主要組分RanBP2，重新定位Nup214，并且提高RanBP1的水平和RNA輸出因子Gle1和 DDX19的水平。他們證實(shí)通過遺傳或藥物手段抑制eIF4E能夠阻止這些影響發(fā)生。
真核細(xì)胞翻譯起始因子eIF4E是一種強(qiáng)大的癌基因，它能夠促進(jìn)特異性的mRNA轉(zhuǎn)錄本從細(xì)胞核輸出。在一項新研究中，來自加拿大蒙特利爾大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)eIF4E改變核孔復(fù)合體（nuclear pore complex, NPC）的胞質(zhì)面，從而提高eIF4E的靶mRNA從細(xì)胞核輸出。
此外，他們還發(fā)現(xiàn)RanBP2是一種強(qiáng)大的抑制物，能夠特異性地抑制eIF4E的mRNA輸出功能。RanBP2過表達(dá)會特異性地抑制依賴于eIF4E的mRNA輸出通路并且損害eIF4E的致癌性轉(zhuǎn)化。RanBP2細(xì)胞質(zhì)纖絲很可能延緩關(guān)鍵性的核輸出因子的釋放到細(xì)胞核中，或者在細(xì)胞核中循環(huán)利用。但是eIF4E能夠通過間接地降低RanBP2的水平來克服這種抑制性機(jī)制。
研究人員作出結(jié)論，癌基因eIF4E改變核孔復(fù)合體的組成，而導(dǎo)致核孔復(fù)合體的胞質(zhì)面發(fā)生顯著性的改變，從而提高mRNA的輸出，并且增加它的致癌潛能。他們還猜測，這種活性可能不只是eIF4E如此，其他的癌基因也可能對核孔復(fù)合體進(jìn)行重編程而破壞正常的細(xì)胞生長控制。