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中科院上海藥物所對ＢＡＣＥ１關(guān)鍵區(qū)域ｆｌａｐ區(qū)域進(jìn)行研究

上海藥物所通過晶體學(xué)以及分子動力學(xué)模擬對BACE1關(guān)鍵區(qū)域flap區(qū)域進(jìn)行研究

　　b-分泌酶BACE1(b-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1)是切割淀粉樣前體蛋白APP產(chǎn)生阿爾茨海默病病理特征老年斑的主要成分b-淀粉樣多肽的限速酶，是目前研究治療阿爾茨海默病藥物的重要靶標(biāo)。已有晶體結(jié)構(gòu)表明，BACE1底物結(jié)合口袋巨大且柔性較大，因而造成尋找其非肽類的小分子抑制劑十分困難。如何充分考慮底物結(jié)合口袋的柔性，對設(shè)計(jì)和改造獲得抑制劑非常重要。

　　中科院上海藥物研究所許葉春課題組成員測定了同一抑制劑與不同晶形條件下BACE1的不同復(fù)合物結(jié)構(gòu)，分析所有PDB庫中的BACE1及其與抑制劑的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，并對特定晶形條件的BACE1進(jìn)行分子動力學(xué)模擬，模擬其在結(jié)晶條件下構(gòu)象變化。研究結(jié)果表明，BACE1活性口袋周圍的三個loop柔性很大，其中flap區(qū)域（residues 67-77）的柔性zui大。影響Flap的構(gòu)象變化可以是抑制劑的特定結(jié)合模式，例如抑制劑與Flap主鏈區(qū)域之間形成氫鍵相互作用可以使得Flap采用關(guān)閉構(gòu)象，從而覆蓋在活性口袋上；而當(dāng)沒有抑制劑結(jié)合時(shí)，F(xiàn)lap可以采用關(guān)閉的構(gòu)象但在多數(shù)結(jié)構(gòu)中采用打開的構(gòu)象。不同的晶形堆積對Flap的構(gòu)象變化也有影響，例如通過分子動力學(xué)模擬證明在P6122晶形中，晶體堆積導(dǎo)致Flap的打開構(gòu)象多于閉合構(gòu)象。

　　這項(xiàng)對BACE1的晶體結(jié)構(gòu)測定、分析和分子動力學(xué)模擬系統(tǒng)的研究揭示了BACE1口袋關(guān)鍵區(qū)域的柔性程度并分析導(dǎo)致其柔性的多種因素，為進(jìn)一步的BACE1抑制劑的設(shè)計(jì)提供了非常重要的結(jié)構(gòu)信息。

　　相關(guān)研究成果被Acta Crystallographica Section D (2012, D68, 13-15) 接受發(fā)表。