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揭示小鼠胚胎的發(fā)育時(shí)鐘和從頭細(xì)胞極化機(jī)制
點(diǎn)擊次數(shù)：905 發(fā)布時(shí)間：2021-1-11
在植入前發(fā)育的過(guò)程中，頂-底細(xì)胞極性（apicobasal cell polarity）的建立是從全能性向多能性過(guò)渡的關(guān)鍵，從而誘導(dǎo)細(xì)胞向滋養(yǎng)外胚層（trophectoderm）分化。在小鼠胚胎中，這一事件被設(shè)定在8個(gè)細(xì)胞階段發(fā)生，這一時(shí)間遵循一種內(nèi)在的發(fā)育時(shí)鐘，與胚胎大小或細(xì)胞周期進(jìn)展無(wú)關(guān)。盡管頂端區(qū)域（apical domain）的形成非常重要，但在小鼠和人類胚胎中，建立細(xì)胞極化和對(duì)這一事件進(jìn)行時(shí)間調(diào)控的分子機(jī)制在很大程度上仍然是未知的。
在不同的哺乳動(dòng)物物種中，合子基因組激活（zygotic genome activation, ZGA）在進(jìn)化上保守地發(fā)生在細(xì)胞極化建立之前。因此，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自英國(guó)劍橋大學(xué)、美國(guó)加州理工學(xué)院和中國(guó)清華大學(xué)的研究人員假設(shè)合子轉(zhuǎn)錄調(diào)控細(xì)胞極化的時(shí)間。
為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，這些作者使用了分析方法來(lái)改變合子轉(zhuǎn)錄本在細(xì)胞中的濃度，并評(píng)估這些變化對(duì)胚胎極化時(shí)間的影響。他們還對(duì)124種合子表達(dá)的轉(zhuǎn)錄本進(jìn)行了RNA干擾（RNAi）篩選，以確定對(duì)細(xì)胞極化至關(guān)重要的合子轉(zhuǎn)錄本的分子身份。后，他們結(jié)合前沿的成像方法與生物物理建模，以解釋他們鑒定出的合子轉(zhuǎn)錄本如何調(diào)節(jié)細(xì)胞極化的從頭建立。
小鼠胚胎中細(xì)胞極性的特點(diǎn)是出現(xiàn)一個(gè)帽形的頂端區(qū)域。與這些作者提出的假說(shuō)相一致的是，合子轉(zhuǎn)錄本的增加或減少分別加速或抑制頂端區(qū)域的形成。他們的RNAi篩選發(fā)現(xiàn)了兩種轉(zhuǎn)錄因子--轉(zhuǎn)錄因子AP-2γ（Tfap2c）和TEA結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子4（Tead4），這兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)控細(xì)胞極化時(shí)間方面起著冗余的作用。
Tfap2c和Tead4蛋白都在ZGA后積累，它們的表達(dá)升高使得極性蛋白在四細(xì)胞階段過(guò)早地錨定到頂端表面。然而，這些頂端蛋白未能組裝成擴(kuò)大的頂端區(qū)域，而是變得超中心化，形成膜突起。這表明，頂端區(qū)域的形成需要一個(gè)額外的條件。這些作者之前已經(jīng)描述了Rho鳥苷三磷酸酶（GTPase）信號(hào)，它調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白的頂端定位，并在八細(xì)胞階段左右被激活，對(duì)細(xì)胞極性的建立非常重要。
在這項(xiàng)新的研究中，這些作者發(fā)現(xiàn)Rho GTPase的過(guò)早激活與Tfap2c和Tead4的表達(dá)，過(guò)早地誘導(dǎo)出完整的頂端區(qū)域，從而導(dǎo)致滋養(yǎng)外胚層轉(zhuǎn)錄因子的過(guò)早表達(dá)，并導(dǎo)致細(xì)胞極化下游的形態(tài)發(fā)生事件。
通過(guò)結(jié)合定量成像測(cè)量和數(shù)學(xué)建模，這些作者發(fā)現(xiàn)，頂端區(qū)域的形成是由兩個(gè)關(guān)鍵過(guò)程之間的動(dòng)態(tài)相互作用驅(qū)動(dòng)的：（i）蛋白ezrin通過(guò)肌動(dòng)蛋白網(wǎng)絡(luò)的合作招募和（ii）蛋白ezrin在膜上的側(cè)向移動(dòng)性。在這些相互作用的實(shí)驗(yàn)證據(jù)和生物物理模擬的基礎(chǔ)上，他們證實(shí)Tfap2c和Tead4控制ezrin的合作招募，而RhoA促進(jìn)膜流動(dòng)性。
細(xì)胞極化的時(shí)間和機(jī)制在很大程度上仍然未知。這些作者如今鑒定出小鼠胚胎中細(xì)胞極化的從頭建立所必需的分子。這些研究結(jié)果表明，ZGA在調(diào)節(jié)細(xì)胞極化的時(shí)間方面發(fā)揮了直接作用。除了鑒定出足以建立細(xì)胞極化的關(guān)鍵分子外，他們還從生物物理學(xué)角度了解了這些分子在哺乳動(dòng)物胚胎中建立細(xì)胞極化的機(jī)制