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研究揭示蛋白激酶PDK1調(diào)控Tfh細(xì)胞分化的機(jī)制
點(diǎn)擊次數(shù)：989 發(fā)布時間：2021-3-17
國農(nóng)業(yè)大學(xué)生物學(xué)院于舒洋研究組題為該論文以PI3K下游蛋白激酶PDK1（serine/threonine kinase 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1）條件敲除小鼠為主，結(jié)合多種基因工程小鼠模型的免疫應(yīng)答分析，闡明了PDK1在TFH細(xì)胞分化過程中的功能和相關(guān)的分子機(jī)制，進(jìn)一步完善了PI3K通路在Tfh細(xì)胞分化中的調(diào)控作用。
濾泡輔助性T細(xì)胞（T follicular helper cell； Tfh）是一種特殊的CD4+ T細(xì)胞亞群，它們能夠促進(jìn)和維持生發(fā)中心（germinal center），并能夠促使高親和力的類別轉(zhuǎn)換抗體、長壽命漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞的形成。因此，Tfh細(xì)胞對于長期的體液免疫的成功產(chǎn)生以及對疫苗接種或感染的記憶反應(yīng)至關(guān)重要。盡管已知PI3K介導(dǎo)的信號通路在Tfh細(xì)胞的分化過程中發(fā)揮著重要作用，但是其精細(xì)調(diào)控機(jī)制還有待進(jìn)一步完善。
研究發(fā)現(xiàn)，無論是急性病毒感染或是蛋白免疫條件下，在T細(xì)胞中條件敲除PDK1都會導(dǎo)致小鼠Tfh細(xì)胞顯著減少并且生發(fā)中心反應(yīng)減弱。進(jìn)一步通過構(gòu)建骨髓嵌合體小鼠模型揭示了PDK1對于Tfh細(xì)胞的調(diào)控是細(xì)胞內(nèi)源性的影響。利用細(xì)胞過繼模型和定時定點(diǎn)的誘導(dǎo)刪除方法，研究人員發(fā)現(xiàn)PDK1不僅對于早期Tfh細(xì)胞的增殖和分化至關(guān)重要，也對晚期Tfh細(xì)胞的維持*。機(jī)制方面，研究人員發(fā)現(xiàn)PDK1調(diào)控Tfh細(xì)胞分化依賴于上游的ICOS信號。RNA-seq進(jìn)一步揭示了PDK1缺失后影響Tfh細(xì)胞轉(zhuǎn)錄譜，一系列與Tfh細(xì)胞分化相關(guān)的基因均受到明顯影響。PDK1缺失后，mTORC1以及下游Hif1α和p-STAT3S727表達(dá)下降；同時，PDK1缺失也會導(dǎo)致p-AKTS473以及下游GSK3β活性的下降。這些因素共同導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子TCF1表達(dá)量下調(diào)，從而進(jìn)一步削弱Tfh細(xì)胞分化。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)過表達(dá)TCF1以及STAT3-CA（持續(xù)激活型）均能夠矯正Tfh細(xì)胞分化的缺陷。綜上研究，揭示了PDK1通過直接和間接調(diào)控依賴于mTORC1和mTORC2活性的多個T細(xì)胞激活擴(kuò)展和Tfh細(xì)胞的相關(guān)基因的表達(dá)和磷酸化水平，其中對TCF1表達(dá)水平的調(diào)節(jié)是影響Tfh細(xì)胞分化的一個主要調(diào)控機(jī)制