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靶向唾液酸化治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病
點(diǎn)擊次數(shù)：1170 發(fā)布時(shí)間：2021-11-19
唾液酸結(jié)合免疫球蛋白型凝集素(Siglecs)是一種膜受體，優(yōu)先在免疫細(xì)胞上表達(dá)，識別唾液酸化的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和rna。唾液酸和通過SIGLECs的信號在免疫系統(tǒng)動態(tài)平衡以及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、可塑性和修復(fù)中的重要作用被越來越多地認(rèn)識到。唾液酸化功能失調(diào)和Siglec功能障礙導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的幾種慢性疾病，目前的治療選擇非常有限。
雖然目前只有幾種針對SIGLEC的療法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但該領(lǐng)域已成為糖生物學(xué)和藥物開發(fā)中活躍和活躍的領(lǐng)域之一。該綜述重點(diǎn)介紹了近年來唾液酸和Siglec在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理中的作用，并闡明了以唾液酸為基礎(chǔ)和Siglec為靶向的神經(jīng)疾病治療方法的發(fā)展面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。
哺乳動物細(xì)胞的糖萼上裝飾著末端唾液酸或神經(jīng)氨酸，它們組成了一個具有九個碳骨架的單糖家族。它們的命名與他們的發(fā)現(xiàn)有關(guān)：Gunnar Blix于1936年從唾液粘蛋白中分離出它們，Ernst Klenk于1941年從中樞神經(jīng)系統(tǒng)糖脂中分離出它們。布利克斯在希臘語中唾液(σ?αλον)一詞之后引入了“唾液酸"一詞，而克倫克則創(chuàng)造了“神經(jīng)氨酸"一詞來表示唾液的神經(jīng)元來源。當(dāng)他們的關(guān)系變得清晰時(shí)，這兩個術(shù)語都已經(jīng)確立了，現(xiàn)在這兩個術(shù)語可以互換使用。唾液酸化模式的生理作用是復(fù)雜的，但可以廣泛地歸因于結(jié)構(gòu)和受體結(jié)合功能。
首先，低聚物和唾液酸化糖結(jié)構(gòu)聚合物的高度負(fù)電荷和親水結(jié)構(gòu)形成水合殼，其增加其載體分子的流體動力學(xué)體積并防止細(xì)胞的不希望的相互作用。這種水合殼功能使細(xì)胞運(yùn)動和可塑性。唾液酸暴露在末端糖萼上，帶著高度的負(fù)電荷，也支持了對細(xì)胞膜表面分子的掩蔽，從而調(diào)節(jié)了組織對免疫細(xì)胞的識別位置。
其次，唾液酸化的糖蛋白和糖脂本身是幾種受體的配體，其中許多受體具有信號功能，如SIGLECs。大多數(shù)這些特定的相互作用受取代基對唾液酸基,具體聯(lián)系唾液酸的定義潛在的糖鏈或潛在的唾液酸分子之間和唾液酸的形式,即N-acetylneuraminic酸(Neu5Ac)(見術(shù)語)o r N-glycolylneuraminic酸(Neu5Gc),以及o -乙?；苌?。
人類只能合成Neu5Ac，但與大多數(shù)其他哺乳動物不同的是，由于編碼單磷酸胞苷-N-乙酰神經(jīng)氨酸羥化酶(CMAH)的基因功能缺失，人類無法合成Neu5Gc。唾液酸轉(zhuǎn)移酶是介導(dǎo)唾液酸加成到底物多糖上的酶，它們的底物特異性和產(chǎn)生的連接不同。
小膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)受免疫受體酪氨酸激活基序(ITAM)和免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM)的調(diào)節(jié)，免疫受體酪氨酸抑制基序是感知微環(huán)境的信號受體。
盡管臨床前數(shù)據(jù)，包括來自實(shí)驗(yàn)活體模型的研究，為唾液酸和SIGLECs在大腦發(fā)育、可塑性和修復(fù)中的重要作用提供了令人信服的證據(jù)，但靶向唾液酸和SIGLEC功能在人類中的治療潛力在很大程度上還沒有被探索。一項(xiàng)評估阿爾茨海默病患者的siglec-3/CD33靶向抗體的早期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中，有可能開創(chuàng)以糖生物為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域。