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揭示讓腫瘤細(xì)胞如何逃脫死亡命運的“奸細(xì)”
點擊次數(shù)：1711 發(fā)布時間：2012-7-30
C-KIT活化設(shè)計的靶向藥物與特異性的單克隆抗體一起在臨床相關(guān)腫瘤的診斷及治療等方面起到了關(guān)鍵性的作用。近日由中國科學(xué)院動物研究所、上海血液學(xué)研究所等單位共同開展的合作研究，揭示了干細(xì)胞因子受體C-KIT在白血病和胃腸間質(zhì)瘤細(xì)胞逃避凋亡中扮演的重要角色。揭示了C-KIT的新功能及其醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化的意義。相關(guān)研究論文日前發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上。
干細(xì)胞因子受體C-KIT是一種癌蛋白，在造血干細(xì)胞、肺干細(xì)胞、胃腸間質(zhì)細(xì)胞等的生存、增殖和抗凋亡過程中發(fā)揮重要作用。C-KIT的突變或表達(dá)過高，與M2型急性髓性白血病和胃腸間質(zhì)瘤等惡性腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切。但是， C-KIT如何使癌細(xì)胞逃避凋亡的機制仍不清楚，針對C-KIT開展有效的靶向療法也須進(jìn)一步研究。
以前針對C-KIT的治療策略，是利用藥物抑制它對下游信號分子進(jìn)行磷酸化的活性。這種策略需要長期服藥，而且容易出現(xiàn)耐藥，導(dǎo)致治療失敗。
經(jīng)過4年的努力，研究人員發(fā)現(xiàn)，野生型或突變型的C-KIT，可與熱休克蛋白Hsp90β結(jié)合并使其發(fā)生磷酸化（磷酸化是將磷酸基團加在蛋白質(zhì)上的過程），而磷酸化的熱休克蛋白Hsp90β又與一種凋亡觸動因子Apaf-1結(jié)合，抑制后者激活“凋亡劊子手”半胱天冬酶-3（Caspase-3）的功能，使癌細(xì)胞得以逃避死亡的命運。
研究人員發(fā)現(xiàn)，利用硼替佐米等藥物，可以促使C-KIT從細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，然后被降解清除，使Hsp90β發(fā)生去磷酸化而失去活性，被扣押的Apaf-1得以釋放出來，并進(jìn)而激活Caspase-3。激活的Caspase-3放大促進(jìn)凋亡的信號，使白血病干細(xì)胞死亡而起到治療作用。
周光飚表示，研究人員通過建立白血病小鼠模型，證明硼替佐米可顯著延長白血病小鼠的生存期，因此具有一定的治療作用。下一步，將把硼替佐米運用到白血病和胃腸間質(zhì)瘤的治療中。
本次研究由中國科學(xué)院動物研究所周光飚研究員課題組與上海血液學(xué)研究所陳竺、陳賽娟院士課題組展開合作，并聯(lián)合中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、解放軍總醫(yī)院和第二炮兵總醫(yī)院合作完成。
作者簡介：
周光飚
博士，研究員，博士生導(dǎo)師。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)兼職博導(dǎo)，中國科學(xué)院動物研究所腫瘤分子機理與靶向療法研究組組長。美國血液學(xué)會會員、美國生物化學(xué)與分子生物學(xué)會會員。
主要研究肺癌、白血病等腫瘤發(fā)病機理，剖析腫瘤基因組異常和分子基礎(chǔ)，進(jìn)而研發(fā)靶向療法篩選治療藥物。曾利用生物化學(xué)的方法，系統(tǒng)地闡明了抗白血病中藥復(fù)方君、臣、佐、使聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生低毒作用的分子機理，報道中藥提取物冬凌草甲素可降解AML1-ETO融合蛋白，在體外、體內(nèi)均可產(chǎn)生顯著的抗白血病作用而不引起明顯的毒副作用，得到學(xué)術(shù)界的高度評價。迄今在Blood、PNAS、PLoS Medicine、PLoS ONE、Hematology等雜志上發(fā)表20多篇論文，申請10項，其中7項已獲得授權(quán)。
原文摘要：
Bortezomib interferes with C-KIT processing and transforms the t（8;21）-generated fusion proteins into tumor-suppressing fragments in leukemia cells
The boronic acid dipeptide bortezomib inhibits the chymotrypsin-like activity of the 26S proteasome and shows significant therapeutic efficacy in multiple myeloma. However, recent studies suggest that bortezomib may have more complex mechanisms of action in treating cancer. We report here that the endocytosis and lysosomal degradation of the receptor tyrosine kinase C-KIT are required for bortezomib- but not tyrosine kinase inhibitor imatinib-caused apoptosis of t（8;21） leukemia and gastrointestinal stromal tumor cells, suggesting that C-KIT may recruit an apoptosis initiator. We show that C-KIT binds and phosphorylates heat shock protein 90β （Hsp90β）, which sequestrates apoptotic protease activating factor 1 （Apaf-1）. Bortezomib dephosphorylates pHsp90β and releases Apaf-1. Although the activated caspase-3 is not sufficient to cause marked apoptosis, it cleaves the t（8;21） generated acute myeloid leukemia 1-eight twenty one （AML1-ETO） and AML1-ETO9a fusion proteins, with production of cleavage fragments that perturb the functions of the parental oncoproteins and further contribute to apoptosis. Notably, bortezomib exerts potent therapeutic efficacy in mice bearing AML1-ETO9a–driven leukemia. These data show that C-KIT-pHsp90β-Apaf-1 cascade is critical for some malignant cells to evade apoptosis, and the clinical therapeutic potentials of bortezomib in C-KIT–driven neoplasms should be further explored.