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華裔學(xué)者發(fā)現(xiàn)阻止腦細(xì)胞死亡重要蛋白
點(diǎn)擊次數(shù)：1433 發(fā)布時(shí)間：2012-10-16
來自澳大利亞墨爾本大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新方法，能調(diào)控機(jī)體zui特殊的防御機(jī)制，阻止癌癥的擴(kuò)散及腦細(xì)胞死亡。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)有助于研發(fā)新型藥物，促進(jìn)身體自身對(duì)抗癌細(xì)胞的能力，除此之外，也可以用于助治療腦部創(chuàng)傷及中風(fēng)病患。
文章的通訊作者是墨爾本大學(xué)Florey神經(jīng)科學(xué)研究所華裔科學(xué)家陳翔成（Seong-Seng Tan）教授，他曾獲得過大腦研究蛋白領(lǐng)域的不少成果，是腦部發(fā)育及再生研究領(lǐng)域的科學(xué)家。
這項(xiàng)研究圍繞抑癌基因：PTEN編碼的蛋白展開，之前的研究發(fā)現(xiàn)這種蛋白可以保護(hù)細(xì)胞不受癌細(xì)胞的攻擊，從而阻止腦細(xì)胞死亡，但至今為止科學(xué)家仍然不清楚其作用的分子過程。
研究人員通過各種生化手段，發(fā)現(xiàn)這一蛋白是通過細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)載體運(yùn)輸系統(tǒng)運(yùn)送給有需要的細(xì)胞，其中PTEN由一個(gè)稱作exosomes（外源體）小囊泡所分泌，并在保護(hù)蛋白陪同下被運(yùn)到其他細(xì)胞。其中具體細(xì)節(jié)公布在期刊Science Signaling雜志上。
zui初認(rèn)為外源體分泌出來的是廢物，但實(shí)際上卻是包含PTEN的有用物質(zhì)。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)未來癌癥治療尤其重要，因?yàn)镻TEN是的抑癌基因，不少研究指出，PTEN水平降低，會(huì)導(dǎo)致癌癥發(fā)生，比如PTEN突變可能是子宮內(nèi)膜癌變的早期警告信號(hào)。而且如果癌癥患者體內(nèi)PTEN表達(dá)水平低，病情也更容易惡化。
PTEN也是阻止神經(jīng)元死亡的關(guān)鍵所在，“我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)可以利用這種抗癌方法維持神經(jīng)細(xì)胞”，陳教授說，“阻止神經(jīng)元死亡的蛋白到達(dá)另一個(gè)細(xì)胞時(shí)，也能被接受”。這種外源體進(jìn)入細(xì)胞后，會(huì)釋放大量PTEN蛋白。
除此之外，研究人員還發(fā)現(xiàn)外源體中PTEN的分泌需要一種稱為Ndfp1的接頭蛋白，這種蛋白能與屬于E3泛素連接酶的Nedd4家族結(jié)合，如果缺乏Ndfp1，Nedd4-1和Nedd4-2都不能促進(jìn)PTEN進(jìn)入外源體。
陳教授還表示，下一步他們將嘗試用大量PTEN，將癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為非腫瘤細(xì)胞，“若我們想救治受損腦細(xì)胞，就可以在血液中加入大量PTEN蛋白”。
Peter MacCallum癌癥中心的Ricky Johnstone教授對(duì)此點(diǎn)評(píng)道，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)“揭示出一種已知的重要蛋白如何調(diào)節(jié)癌癥病發(fā)的過程，具有臨床意義。”
PTEN基因是*個(gè)克隆得到的具有磷酸酶活性的抑癌基因，定位于人染色體雜合性缺失高發(fā)區(qū)10q23.3，在成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，前列腺癌等多種腫瘤，尤其在晚期惡性腫瘤中存在突變。PTEN含有一個(gè)保守的蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶基因家族的催化結(jié)構(gòu)域，N末端區(qū)域與細(xì)胞骨架中的張力蛋白和輔助蛋白具有較高的同源性。
PTEN是一個(gè)雙重特異性蛋白酪氨酸磷酸酶，并且具有磷脂酰肌醇-3-磷酸酶活性。PTEN通過催化磷脂酰三磷酸（PIP3）的降解調(diào)節(jié)PIP3的細(xì)胞內(nèi)水平，活化AKT/PKB及凋亡和anoikis過程，調(diào)控細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期。PTEN還可通過對(duì)聚焦粘附激酶（FAK）脫磷酸基失活FAK，對(duì)細(xì)胞的遷移、侵入和細(xì)胞骨架的組建進(jìn)行負(fù)調(diào)控。同時(shí)，PTEN可以抑制接頭蛋白Shc負(fù)調(diào)節(jié)生長因子受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞。
原文摘要：
The Tumor Suppressor PTEN Is Exported in Exosomes and Has Phosphatase Activity in Recipient Cells
Exosomes are microvesicles of endosomal origin that are secreted, and their contents （proteins, lipids, DNA, or microRNAs） can alter the physiological states of recipient cells. We demonstrated that phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 （PTEN）, a tumor suppressor protein normally localized in the cytoplasm and nucleus, was secreted in exosomes. Secreted PTEN was internalized by recipient cells with resultant functional activity, which resulted in reduced phosphorylation of the serine and threonine kinase Akt and reduced cellular proliferation. PTEN secretion in exosomes required Ndfip1, an adaptor protein for members of the Nedd4 family of E3 ubiquitin ligases. Without Ndfip1, neither Nedd4-1 nor Nedd4-2 promoted the recruitment of PTEN into exosomes. In addition, lysine 13 within PTEN, which is required for its ubiquitination by Nedd4-1, was required for exosomal transport of PTEN. These results implicate Ndfip1 as a molecular regulator of the exosomal export of PTEN, with consequences for non–cell-autonomous PTEN activity. Thus, we suggest that the ability of PTEN to exert phosphatase activity beyond the cell in which it is produced has implications for PTEN function during development, health, and disease