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PNAS：顛覆傳統(tǒng)認知的轉(zhuǎn)錄新發(fā)現(xiàn)
點擊次數(shù)：1537 發(fā)布時間：2012-11-1
被評為2012年生命科學(xué)領(lǐng)域*工作地點之一的美國格萊斯通研究院又出新成果。人們曾經(jīng)認為基因轉(zhuǎn)錄是連續(xù)的，而科學(xué)家的這項發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了這一傳統(tǒng)基礎(chǔ)理論，美國格萊斯通研究院的研究人員描繪了人類基因組基因啟動的主要方式和確切頻率，文章將于本周發(fā)表在美國國家科學(xué)院院刊PNAS的上。
格萊斯通研究院的Leor Weinberger博士及其研究團隊在研究中發(fā)現(xiàn)，基因脈沖式的開關(guān)行為（稱為burst）是合成蛋白質(zhì)的主要方式。這項研究能幫助人們更深入的了解這一zui基礎(chǔ)的細胞過程，也為科學(xué)家研究基因啟動故障相關(guān)疾病提供了新線索。
每個細胞都得合成蛋白，而儲存蛋白合成指令的DNA和基因儲存在細胞核中。當(dāng)基因啟動時，這些指令被轉(zhuǎn)錄為RNA，由RNA指導(dǎo)蛋白合成。從分解消化脂肪到抵御細菌/病毒等外來入侵者，蛋白在細胞中執(zhí)行著各種各樣的功能。蛋白合成的時機和頻率對于細胞健康非常關(guān)鍵。
“基因以一定的頻率啟動蛋白合成這一基礎(chǔ)生物過程，”加州大學(xué)舊金山分校UCSF格萊斯通研究院的Weinberger博士說。人們曾經(jīng)一直認為這一過程是連續(xù)的，基因一旦被啟動就會保持開啟狀態(tài)，以穩(wěn)定的速率產(chǎn)出大量蛋白產(chǎn)物。但近來有研究顯示，DNA生產(chǎn)RNA的過程是快速而間斷性的，就像脈沖或機關(guān)槍。格萊斯通研究院的研究者們決定分析這種burst機制在基因組中所占的比例。
研究人員將綠色熒光蛋白插入Jurkat T淋巴細胞的DNA中，這種白細胞是維持人體健康的免疫系統(tǒng)的一部分。當(dāng)這些基因片段被激活或“啟動”時就會發(fā)出綠色熒光，使研究人員能夠確切觀察到整個人類基因組中基因激活的情況。
“我們的研究支持了‘bursting’假說，我們觀察到的基因轉(zhuǎn)錄啟動有點像閃光燈”文章*作者Roy Dar博士說。“我們發(fā)現(xiàn)，基因bursting的頻率會逐漸增大直到達到特定閾值，此時蛋白水平已經(jīng)較高且不再需要更多的蛋白，蛋白合成過程會就此中止。這一研究成果是一個巨大的進步，能幫助人們深入了解基因調(diào)控背后的基礎(chǔ)分子機制。”
“Weinberger博士及其同事為我們展示了一個掌管基因組所有基因行為的簡單規(guī)則。近來在其他生物中也有類似發(fā)現(xiàn)，而這項研究是一個很有力的補充，”賓州大學(xué)生物工程助理教授，細胞內(nèi)單分子成像專家Arjun Raj博士評論道。
研究顯示基因組主要以這種burst方式合成蛋白，研究人員相信這一發(fā)現(xiàn)能夠為基因啟動故障相關(guān)疾病的研究提供新線索。例如在某些癌癥中，基因啟動的時機錯誤zui終導(dǎo)致了腫瘤形成。
原文摘要：
Transcriptional burst frequency and burst size are equally modulated across the human genome
Gene expression occurs either as an episodic process, characterized by pulsatile bursts, or as a constitutive process, characterized by a Poisson-like accumulation of gene products. It is not clear which mode of gene expression （constitutive versus bursty） predominates across a genome or how transcriptional dynamics are influenced by genomic position and promoter sequence. Here, we use time-lapse fluorescence microscopy to analyze 8,000 individual human genomic loci and find that at virtually all loci, episodic bursting—as opposed to constitutive expression—is the predominant mode of expression. Quantitative analysis of the expression dynamics at these 8,000 loci indicates that both the frequency and size of the transcriptional bursts varies equally across the human genome, independent of promoter sequence. Strikingly, weaker expression loci modulate burst frequency to increase activity, whereas stronger expression loci modulate burst size to increase activity. Transcriptional activators such as trichostatin A （TSA） and tumor necrosis factor α （TNF） only modulate burst size and frequency along a constrained trend line governed by the promoter. In summary, transcriptional bursting dominates across the human genome, both burst frequency and burst size vary by chromosomal location, and transcriptional activators alter burst frequency and burst size, depending on the expression level of the locus.