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RNA干擾技術(shù)獲得新突破
點(diǎn)擊次數(shù)：763 發(fā)布時(shí)間：2017-5-31
ＲＮＡ干擾是一種由雙鏈ＲＮＡ誘發(fā)的“基因沉默”。在此過程中，致病細(xì)胞中與雙鏈ＲＮＡ有同源序列的信使ＲＮＡ被降解，從而抑制了致病基因的表達(dá)。ＲＮＡ干擾技術(shù)在探查基因功能和治療人類疾病方面有廣闊的應(yīng)用前景。目前，科學(xué)家已經(jīng)開始研究利用該技術(shù)治療常見的眼病黃斑變性。
不過，尚有幾個(gè)難題阻礙著該技術(shù)發(fā)展。首先，科學(xué)家還沒找到一種方便快捷的方法，使ＲＮＡ干擾能在患者體內(nèi)的有效部位進(jìn)行。比如說，在治療黃斑變性時(shí)，科學(xué)家可以直接對(duì)患者眼部進(jìn)行治療，而對(duì)于其他一些疾病就沒有這么簡(jiǎn)單。其次，科學(xué)家無法肯定這種療法是否會(huì)影響目標(biāo)基因以外的其他基因，引發(fā)副作用。
該公司設(shè)在德國(guó)庫(kù)爾姆巴赫的實(shí)驗(yàn)室的研究人員介紹說，他們zui近進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)為ＲＮＡ干擾技術(shù)的發(fā)展前景帶來了希望。研究人員進(jìn)行此項(xiàng)研究的目的是降低實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)“有害”膽固醇的比例。研究中，他們通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)，向雙鏈ＲＮＡ細(xì)胞上添加了一個(gè)膽固醇分子。由于動(dòng)物體內(nèi)生成膽固醇的分子表面都有膽固醇受體，因此雙鏈ＲＮＡ注射到老鼠體內(nèi)后，就可以直接進(jìn)入位于肝和小腸中產(chǎn)生膽固醇的分子內(nèi)。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，老鼠體內(nèi)“有害”膽固醇的比例下降了44％。研究人員又對(duì)老鼠體內(nèi)與研究無關(guān)的幾個(gè)基因進(jìn)行了測(cè)定，發(fā)現(xiàn)它們未受到任何影響。
該公司負(fù)責(zé)人在接受英國(guó)媒體采訪時(shí)說，“我們認(rèn)為這項(xiàng)研究是ＲＮＡ干擾技術(shù)發(fā)展*歷史性的進(jìn)步。”他表示，該公司將以類似的方法，用ＲＮＡ干擾技術(shù)治療糖尿病、肥胖和癌癥。
其他專家也肯定了此項(xiàng)研究的價(jià)值。不過，他們指出，該公司在對(duì)患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，還必須克服幾個(gè)實(shí)際困難。用于老鼠體內(nèi)的ＲＮＡ劑量很高，一方面成本高昂，另一方面也不適用于人。另外，研究人員現(xiàn)在還無法確定患者進(jìn)行ＲＮＡ干擾的頻率。
據(jù)《自然》雜志11月10日?qǐng)?bào)道：科學(xué)家zui近通過對(duì)老鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)RNA干預(yù)療法有助于降膽固醇含量。
科學(xué)家利用小片的遺傳物質(zhì)來阻礙干預(yù)老鼠體內(nèi)的一種特殊基因，而結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)老鼠體內(nèi)的膽固醇含量明顯下降。這一證明也表明了核糖核酸干預(yù)療法(RNAi)可以用來治療大范圍的許多疾病。RNAi療法的運(yùn)作方式是通過植入微小的RNA分子來激活一種特定的細(xì)胞，以此阻止相關(guān)基因。例如，可以利用這一療法控制一種產(chǎn)生有害蛋白質(zhì)的基因?？茖W(xué)家已經(jīng)開始利用這一療法對(duì)一種稱為黃斑變性的眼科疾病進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
但是科學(xué)家一直以來都困惑于找出一種zui方便有效的方法來把RNA分子送入患者體內(nèi)的合適位置。在黃斑變性的臨床試驗(yàn)中，醫(yī)生竟然直接把藥物注射入眼球。
zui近這一難題已被來自于Alnylam生物公司研究人員解決。至少他們已經(jīng)研究出治療高膽固醇的有效方法。研究人員改良了用來進(jìn)行干預(yù)療法的RNA分子，他們把RNA分子附在一個(gè)膽固醇分子上。當(dāng)研究人員把這種改良后的RNA分子注入老鼠體內(nèi)后，他們發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)的有害膽固醇含量下降了44％。這一實(shí)驗(yàn)成果發(fā)表在了本周的《自然》雜志上。
對(duì)于RNA干預(yù)療法的另一種擔(dān)心是這種療法會(huì)不會(huì)影響其它的基因，帶來負(fù)面效應(yīng)。研究人員檢測(cè)了與目標(biāo)基因無關(guān)的幾種基因的行為，發(fā)現(xiàn)它們并沒有受到影響。
該公司對(duì)這一結(jié)果非常滿意。Alnylam公司的老板約翰·曼拉岡諾爾說道：“我認(rèn)為我們的研究工作在RNA干預(yù)療法的發(fā)展中具有歷史意義，這將為我們開辟一個(gè)潛在的新的藥物領(lǐng)域。”他還指出該公司的目標(biāo)是研發(fā)類似的療法來治療其它的疾病，例如糖尿病、肥胖癥和癌癥等等。
其它的研究人員也認(rèn)可這種新的辦法為RNA干預(yù)療法走進(jìn)臨床應(yīng)用掃清了一個(gè)主要的障礙。加利福尼亞州貝克曼研究所的分子生物學(xué)家約翰·羅斯說道：“這是一個(gè)相當(dāng)簡(jiǎn)單的解決辦法，卻為該領(lǐng)域原本可能會(huì)非常棘手的問題掃清障礙。”但是他也指出Alnylam公司還需要克服許多的實(shí)際困難，然后才能把對(duì)老鼠的實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)用到患者身上。在老鼠身上注入的藥物劑量很高，直接用于治療患者將會(huì)非常的昂貴和不可行。而且患者需要多久就注射一次這種藥物還不能確定，或許還可以用其它的方式把藥物送入人體。
Alnylam表示他們正在致力于攻克這幾個(gè)問題。他們希望在未來能夠設(shè)計(jì)出更的分子以減少藥劑量。同時(shí)，他們已經(jīng)決定向美國(guó)食品與藥物管理局提交一份臨床實(shí)驗(yàn)計(jì)劃，該計(jì)劃將利用RNAi療法來治療眼科疾病。如果計(jì)劃能夠通過，Alnylam公司將會(huì)是第三個(gè)要求聯(lián)邦政府許可RNAi干預(yù)療法的企業(yè)。
近幾年來，RNAi技術(shù)已經(jīng)成為分子生物學(xué)研究領(lǐng)域的一把利劍。zui近，一項(xiàng)新的研究表明用RNA干擾技術(shù)靶向單個(gè)基因的RNA能夠成功地降低小鼠的膽固醇水平。這些結(jié)果公布在2004年11月11日的Nature上。
僅僅在數(shù)年前，研究人員發(fā)現(xiàn)除了細(xì)菌以外的所有生物體控制基因表達(dá)，部分依賴于一種叫做RNA干擾的機(jī)制。研究人員一直試圖將這個(gè)機(jī)制用于人類疾病的治療。這種方法的原理很簡(jiǎn)單，即創(chuàng)造出一個(gè)所謂的短干擾RNA（siRNA）分子，這種分子能夠抑制一種致病基因的轉(zhuǎn)錄。這個(gè)方法在離體情況下被證實(shí)有效，但是當(dāng)注射給病人時(shí)siRNA則不容易被吸收。
由Hans-Peter Vornlocher領(lǐng)導(dǎo)的研究組嘗試用siRNA來解決高膽固醇問題。血液中之所以產(chǎn)生能堵塞動(dòng)脈的膽固醇水平部分原因是由于一種叫做apoB的基因的過表達(dá)。研究組設(shè)計(jì)用一種siRNA與apoB的RNA結(jié)合并將一個(gè)單個(gè)的膽固醇分子附著在siRNA的一端。研究人員希望這種脂溶性膽固醇能夠引導(dǎo)siRNA穿過細(xì)胞膜到達(dá)細(xì)胞質(zhì)。之后，他們將這種分子注射到具有高膽固醇水平的小鼠的血管中。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果好的出乎研究人員的意料：經(jīng)修飾的抗apoB siRNA導(dǎo)致小鼠中膽固醇水平降低到與apoB基因敲除小鼠的水平一樣低。這種方法能夠?qū)⒃S多器官中的apoB蛋白表達(dá)水平降低50％。研究人員認(rèn)為他們的這種膽固醇－siRNA傳遞系統(tǒng)的原理能夠用于指導(dǎo)siRNA沉默一些致病基因。這項(xiàng)研究證明注射的siRNA能夠