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發(fā)燒是恒溫動物進化出的高度保守應對感染和受傷的一種正常生理反應。有意思的是，很多變溫動物在感染或受傷的過程中也會表現(xiàn)出類似發(fā)燒的行為，譬如魚類、爬行動物和節(jié)肢動物等會主動尋找溫暖的水域或地域。通常認為適當程度的發(fā)燒有助于提高生物體抵抗病原體的能力，提高存活率。研究發(fā)現(xiàn)發(fā)燒通常和先天免疫反應聯(lián)系在一起，主要受白細胞介素（IL）-6的誘導。在免疫系統(tǒng)中，發(fā)燒的一個主要功能就是增強各類天然免疫細胞的功能，特別是其遷徙能力。也有一些研究表明發(fā)燒同樣可以直接或間接地提升T細胞的遷徙能力和CD8+ T細胞的殺傷效應。除此之外，人們對發(fā)燒或者溫度上升在適應性免疫系統(tǒng)中的功能和機制所知甚少。
2020年2月11日，清華大學醫(yī)學院董晨團隊在Immunity上發(fā)表題為Febrile temperature criticallycon///trols the differentiation and pathogenicity of T helper 17 cells的文章，發(fā)現(xiàn)發(fā)燒能通過促進SMAD4的SUMOylation及入核，特異性地增強Th17細胞分化及IL-17的表達，提升其致炎能力，加重Th17細胞相關(guān)的小鼠模型自身免疫疾病癥狀。該發(fā)現(xiàn)*揭示發(fā)燒和T細胞免疫應答以及自身免疫疾病的相關(guān)性。
發(fā)燒/溫度調(diào)控Th17細胞分化及相關(guān)自身免疫疾病模式圖
在本文中，研究團隊首先測試了不同T細胞亞群分化發(fā)育與溫度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在正常體溫的基礎(chǔ)上提升1-3°C，能顯著增強Th17細胞的體外分化，但卻不影響Th1, Th2及iTreg細胞的分化。在小鼠的免疫模型(OVA/CFA或者MOG/CFA)中，研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠體溫明顯升高。在此基礎(chǔ)上給予小鼠不同種類的退燒藥均能顯著降低Th17細胞的體內(nèi)分化。RNAseq的數(shù)據(jù)表明，在體外發(fā)燒溫度條件下誘導產(chǎn)生的Th17細胞，和免疫穩(wěn)態(tài)腸道里產(chǎn)生的Th17細胞有顯著不同，其轉(zhuǎn)錄特征譜高度類似已報導過的在體外誘導或體內(nèi)自身免疫疾病EAE模型中產(chǎn)生的高致病性Th17細胞，并且在T細胞轉(zhuǎn)輸/OVA誘導的哮喘模型中比正常溫度下產(chǎn)生的Th17細胞能導致更多的中性粒細胞肺部富集和浸潤情況，顯示出更強的致炎能力。
在機制研究中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)多種熱激(heat shock)反應通路蛋白和轉(zhuǎn)錄因子能夠被發(fā)燒溫度誘導，用小分子抑制劑或shRNA阻斷熱激蛋白HSP70或者HSP90則能有效阻斷溫度敏感Th17細胞的分化。研究人員隨后發(fā)現(xiàn)發(fā)燒溫度能顯著增強Th17細胞內(nèi)蛋白在總體水平上的SUMOylation化修飾，而敲除唯—編碼SUMOylation E2酶的Ubc9基因不僅能*阻斷溫度敏感Th17細胞的分化，還能導致正常溫度下Th17細胞分化的部分缺陷，表明SUMOylation通路在Th17細胞分化過程中具有雙重調(diào)控作用。董晨課題粗在2008年Immunity雜志曾報道Smad4并不調(diào)控正常溫度下Th17細胞的分化，并被隨后多篇報道證實。有意思的是，本文的研究人員在調(diào)查TGF-β下游因子的時候，意外發(fā)現(xiàn)大多數(shù)溫度敏感性基因在Th17細胞中的表達均受到Smad4的控制，包括Il17,Il17f,Il1r 和Il23r等特征性基因，表明Smad4是一個特異的控制溫度敏感Th17細胞分化的首要轉(zhuǎn)錄因子(master transcription factor)。進一步的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)燒溫度能促進SMAD4蛋白的入核，并且這一過程主要受到SMAD4 K113/K159位的SUMOylation修飾調(diào)控。敲除Smad4或突變SMAD4 K113/K159位點氨基酸，一方面導致體內(nèi)和體外Th17細胞分化均*喪失對溫度的敏感性，另一方面還導致小鼠對EAE模型誘導產(chǎn)生不敏感。至此，研究者證實了發(fā)燒→熱激反應通路→SMAD4SUMOylation軸對溫度敏感Th17細胞分化及其致病性的核心作用。
董晨團隊的王小虎副研究員首先開展發(fā)燒相關(guān)課題的研究，發(fā)現(xiàn)發(fā)燒溫度能顯著增強Th17細胞的分化。團隊的博士生倪魯隨后進行了機制方面的研究，并發(fā)現(xiàn)SMAD4對溫度敏感Th17細胞分化的關(guān)鍵作用。兩人擔任文章的共同第—作者，董晨和王小虎是本文的共同通訊作者。本項目的研究受到了科技部精準醫(yī)學重大研發(fā)項目、國家自然科學基金委、北京市科委和自然科學基金委等多個項目的支持。
作者在研究過程中使用的主要實驗方法包含：
質(zhì)粒構(gòu)建與逆轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)導；體外T細胞誘導分化以及流式細胞術(shù)；急性肺炎模型構(gòu)建；過繼性T細胞轉(zhuǎn)移試驗及實驗性自身免疫性腦脊髓炎動物模型(EAE)模型構(gòu)建；細胞涂片及免疫熒光染色；類泛素化修飾(SUMOylation)分析；ChIp-Seq；RNA-Seq以及RT-PCR。
其中RT-PCR試驗使用翊圣產(chǎn)品，Hieff® qPCR SYBR Green Master Mix（Cat11201），具有操作方便、精準性好、特異性高、擴增性能優(yōu)等特點，詳見htt//ps://ww////w.yeasen.c///o//m/news/detail/111
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