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Cell：為什么有些乳腺癌會對化療產(chǎn)生耐藥性？
| 導(dǎo)讀 | 三陰性乳腺癌(TNBC)是一種侵襲性疾病，占據(jù)乳腺癌的12%-18 %。盡管化療可以作為一種有效的標(biāo)準(zhǔn)治療，但許多患者都會對治療產(chǎn)生耐藥性。近日，德克薩斯大學(xué)一項新研究表明，乳腺癌細胞對化療的耐藥性可能是預(yù)先存在的（pre-existing），且當(dāng)真正遭遇化療時，這些細胞能夠適應(yīng)以產(chǎn)生耐藥性。 |
這項發(fā)現(xiàn)于4月19日以“Chemoresistance Evolution in Triple-Negative Breast Cancer Delineated by Single-Cell Sequencing”為題發(fā)表于Cell期刊上，遺傳學(xué)副教授Nicholas E. Navin為該文章通訊作者之一。
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.041
Navin說：“我們的數(shù)據(jù)表明，耐藥基因型是預(yù)先存在的，并通過新輔助化療( NAC )的初始治療進行適應(yīng)性選擇，但還需要進一步改變基因表達程序才能變成*耐藥。”
NAC是許多TNBC患者的護理標(biāo)準(zhǔn)，這些患者缺乏雌激素和孕激素受體以及人表皮生長因子2 (HER2 )受體，使得他們不適合激素或抗HER2治療。雖然NAC對一些TNBC患者有效，但大約一半的患者會產(chǎn)生化療耐藥性，導(dǎo)致總體生存率低下。
“我們對上述抗性認知上的一個主要缺陷是，目前尚不清楚化療抗性的產(chǎn)生是由于先前已有的亞克隆的選擇和擴增（即適應(yīng)性抵抗，adaptive resistance），還是由于化療導(dǎo)致的新突變而產(chǎn)生的（即獲得性抵抗，acquired resistance），”Navin 介紹說，“以前對其他癌癥的基因組研究表明，在不同的癌癥類型中，會產(chǎn)生兩種以上不同的抗性。”
為此，Navin小組研究了20例接受NAC治療的TNBC患者。他們通過對基因組中基因編碼區(qū)的深度測序來觀察基因的變化，以試圖了解是否化療后新突變會自發(fā)產(chǎn)生，或者，是否在治療前突變就已經(jīng)以很低的水平存在了。
“我們發(fā)現(xiàn)了兩類截然不同的克隆動動態(tài)（clonal dynamics）——滅絕和持久性（extinction and persistence），” Navin說，“在克隆滅絕患者（clonal extinction patients）中，NAC消除了腫瘤細胞，在治療后僅留下了正常細胞類型；而克隆持續(xù)性患者（clonal persistent patients）則含有大量殘余腫瘤細胞，其基因型和表型會隨著對NAC的反應(yīng)而改變。”
接下來，他的團隊利用單細胞DNA和RNA測序?qū)?名克隆持續(xù)性患者進行了詳細分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些人對NAC的反應(yīng)是預(yù)先存在的，因此屬于適應(yīng)性選擇。然而，耐藥基因的表達是通過化療后的重編程獲得的。
Navin總結(jié)說：“我們的數(shù)據(jù)具有重要的臨床意義，它支持了化學(xué)抗性腫瘤（包括適應(yīng)性和獲得性）模型的建立。未來我們將在TNBC患者群中進行更多的工作，以充分了解這種進化模型和與基因相關(guān)的化療耐藥性。”
責(zé)編：艾曼
參考資料：
Why are Some Breast Cancers Resistant to Chemotherapy?