Cancer Cell：治療新潛力藥物—讓癌細(xì)胞“得瑟"而死

癌細(xì)胞的分裂繁殖速度已經(jīng)超乎正常，那如果給點(diǎn)刺激，讓癌癥細(xì)胞長(zhǎng)得再快點(diǎn)會(huì)出現(xiàn)什么情況？——答案是會(huì)“得瑟"而死。這種過(guò)度刺激腫瘤生長(zhǎng)關(guān)鍵蛋白的候選藥物或?qū)⒆鳛橐环N新的方法治療多種癌癥。該方法的工作原理是讓癌細(xì)胞在應(yīng)激邊緣“不堪重負(fù)"而死。這篇文章發(fā)表在的Cancer Cell雜志。

本文資深作者，David Lonard是美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院細(xì)胞和分子生物學(xué)教授，他表示說(shuō)：“目前還沒(méi)有任何被提議或者開(kāi)發(fā)的藥物是通過(guò)刺激癌基因來(lái)達(dá)到治療目的。我們的原型藥物能在多種類型的癌癥中發(fā)揮作用，這將可能作為癌癥藥物庫(kù)中新的而更普遍的選擇。"

腫瘤細(xì)胞需要獲得癌基因突變，以支持它們的生長(zhǎng)和生存。大量的研究都集中在識(shí)別致癌基因，作為癌癥藥物靶標(biāo)。致癌基因中，類固醇受體共激活因子（SRC）家族成員尤其具有作為治療靶標(biāo)的希望，因?yàn)檫@些蛋白質(zhì)坐落在使癌細(xì)胞快速增長(zhǎng)、擴(kuò)散、并獲得耐藥性的關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)途徑中。在之前的研究中，Lonard和另一位同事Bert O'Malley通過(guò)篩選大量的化合物，在動(dòng)物模型中確定了一種SRC抑制分子，能殺死多種癌細(xì)胞，抑制腫瘤生長(zhǎng)。這些化合物是類似于常規(guī)的抑制癌基因的藥物。但是，他們有一個(gè)違反直覺(jué)的想法：如果他們能破壞關(guān)鍵信號(hào)通路，過(guò)度刺激SRC，會(huì)不會(huì)殺死癌細(xì)胞？畢竟癌細(xì)胞在很大程度上依賴SRC精細(xì)調(diào)節(jié)各種細(xì)胞活動(dòng)，所以SRC刺激可能與SRC抑制在擾亂癌細(xì)胞信號(hào)活性的平衡一樣有效。

為了驗(yàn)證這個(gè)想法，他們篩選成千上萬(wàn)的化合物，以確定一個(gè)有效的SRC激活物——被稱為MCB-613。MCB-613能殺死人乳腺癌、前列腺癌、肺癌和肝癌細(xì)胞，同時(shí)保留正常細(xì)胞。當(dāng)研究人員向13只乳腺癌小鼠注射MCB-613后，這個(gè)化合物幾乎*消除了腫瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)沒(méi)有引起毒性，而對(duì)照組的14只小鼠腫瘤在7周內(nèi)長(zhǎng)到了原來(lái)的3倍以上大小。

那具體的工作機(jī)制是什么？MCB-613使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的未折疊蛋白質(zhì)大量堆積。因?yàn)橐С旨?xì)胞迅速繁殖，癌細(xì)胞必須合成大量的蛋白質(zhì)，使負(fù)責(zé)折疊蛋白的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)承受沉重的工作量。當(dāng)過(guò)度刺激SRC后，給已經(jīng)達(dá)到zui大工作量的ER再添額外負(fù)擔(dān)，造成了大量未折疊蛋白的積累，觸發(fā)細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致毒性分子活性氧的增多。

總得來(lái)說(shuō)，再提升已經(jīng)在癌細(xì)胞能十分活躍的SRC活性，使得已經(jīng)在zui大壓力承受下的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)更加苦不堪言，出現(xiàn)選擇地細(xì)胞死亡。在未來(lái)的研究中，研究人員將繼續(xù)深入探索SRC殺死癌細(xì)胞的機(jī)制，并篩選更好的SRC激活劑。