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Coflore ACR——打破連續(xù)流反應的“難鹽之隱”
【 Cambridge案例】Coflore ACR——打破連續(xù)流反應的“難鹽之隱”
背景介紹
流動化學技術(shù)作為一項新興技術(shù)，在實驗研究和工業(yè)生產(chǎn)中都受到了越來越廣泛的關注和應用。相較于傳統(tǒng)間歇式釜氏反應，連續(xù)流反應具有傳質(zhì)、傳熱效率高的優(yōu)勢，能以快于釜氏反應的速度、安全于釜氏反應的溫度得到目標化合物。另外對于生成不穩(wěn)定中間體、敏感中間體的反應而言，連續(xù)流反應即刻生成即刻反應，可以大大降低反應的風險性并提升反應產(chǎn)率。但對于連續(xù)流反應，尤其是多段連續(xù)流反應而言，固體的形成一直是個大問題。在已有的標準化的微反應器中，反應產(chǎn)生的固體顆粒極易在背壓閥處和反應管路的轉(zhuǎn)角處堆積并終導致管路堵塞。雖然現(xiàn)在已有一些解決辦法（提前通入輔助溶劑、超聲波抑制固體顆粒的形成、針對特定反應設計專一性的反應器等），但這些辦法的普適性都不強，應用范圍都不廣、沒有辦法做到標準化。為解決這一難題，AM Technology公司研發(fā)出了Coflore機械攪拌流動反應器（Coflore ACR），并與劍橋大學的Steven V. Ley教授課題組合作對成鹽反應這一常用的產(chǎn)生固體的反應應用于連續(xù)流反應的可行性探討和研究。
Coflore ACR概況
Coflore機械攪拌流動反應器（圖1 a）是基于連續(xù)攪拌反應器系統(tǒng)（CSTR）原理設計出來的。其反應砌塊由（表1 b、c）由后置板、中心反應板和前置板組成。后置板中配置有換熱層，用于調(diào)控反應溫度；中心反應板由反應腔、連接通道、攪拌器組成，是反應器的核心部分；前置板有一系列有一系列的精密切割孔，針對不同反應可以選擇硼硅酸鹽板或金屬板覆蓋切割孔，在入料口不夠的情況下，也可以選擇注射端口代替覆蓋板。對應不同的反應類型，該反應器共設計了四種類型的攪拌器（圖 2）：哈氏合金攪拌器（a）、可快速剪切粉碎的攪拌器（b）、可裝載催化劑的攪拌器（c）、體積可調(diào)的攪拌器（d）。攪拌器的振動頻率可調(diào)節(jié)范圍為0.1-10 Hz，所有連接處均用PTFE（聚四氟乙烯）材質(zhì)的墊圈密封，大工作背壓為10bar，工作溫度區(qū)間可低至-40°，高達140
圖1 Coflore機械攪拌流動反應器 圖2攪拌器的類型
相較于普通的CSTR，Coflore機械攪拌流動反應器沒有采用傳統(tǒng)的旋轉(zhuǎn)攪拌器，而是在反應塊內(nèi)安裝橫向振搖電機進行機械攪拌。這樣做有主要有三個好處：1.不需要混合擋板而避免了因物料密度差異而分散不均勻；2.不需要傳動軸從而保證了反應體系能更好的被密閉；3.因反應器設計簡潔而避免了固體堆積形成死體積。
應用實例
N-碘代*啉qing dian suan鹽可以由*啉與碘單質(zhì)反應制得，該鹽是一種良好的親電試劑。由于該反應原料易得，且能迅速的從反應液中結(jié)晶以形成帶有固體懸濁液，故作者將該反應作為Coflore ACR 的應用反應。在傳統(tǒng)的釜氏反應中，將純的*啉加入碘單質(zhì)的甲醇懸濁液溶液（0.25 M）中，攪拌一小時，即可以90%的收率得到目標產(chǎn)物。在連續(xù)流反應中，作者將該反應應用于圖3所示的裝置中，考慮到點在甲醇中溶解性的問題，故筆者以0.1 M的碘單質(zhì)的甲醇溶液作為一相，以0.1 M的*啉的甲醇溶液作為一相，以X: A=1.5: 1.5泵入ACR反應器，結(jié)果固體析出速度緩慢。作者考慮效果差的原因是由于反應液混合后的濃度為0.05 M遠低于釜氏反應的0.25 M的濃度，導致結(jié)晶緩慢。故考慮將*啉相的濃度盡可能加大，同時流速加快，以獲得盡可能更大濃度的反應液。終經(jīng)過一系列的優(yōu)化，終以X: A=0.6: 6.0的流速比，1.0 M的*啉的甲醇溶液作為一相，0.1 M的碘單質(zhì)的甲醇溶液作為一相，利用圖3的裝置在7 h內(nèi)得到了65.5 g目標產(chǎn)物，收率為71%。
圖3 文中所設計的反應器
盡管能以不錯的收率能得到目標產(chǎn)物，較之于傳統(tǒng)釜氏反應，連續(xù)流反應的分離收率依舊低了近20%，作者經(jīng)過實驗分析得出的結(jié)論是：連續(xù)流反應的反應液濃度依舊較低，部分產(chǎn)物溶于甲醇過濾損失（在0.1M濃度條件下，產(chǎn)物在甲醇中的析出回收率僅為77%，同濃度釜氏反應產(chǎn)率也僅為73%）。由此，作者對以產(chǎn)物對反應溶劑進行了一系列篩選（圖4），發(fā)現(xiàn)在0.1 M的濃度條件下，正己烷與二氯甲烷的混合溶劑中，產(chǎn)物的析出回收率較高，基本都在80%以上，高可達98.2%。在綜合原料在反應液中的溶解性之后，作者以圖5之條件，在9 h內(nèi)得到了208 g目標產(chǎn)物，收率高達94%，且較之于釜氏反應，該路徑需要的人工操作更加簡單。
圖4： (a) 反應器（攪拌子工作），懸浮物分布均勻；
(b) 反應器（攪拌子停止），固體沉降析出。
圖4反應溶劑的篩選
圖5 反應的工藝條件
總結(jié)
1作者以簡單易得的碘和*啉作為原料，成功在連續(xù)流微反應器上實現(xiàn)了N-碘代*啉qing dian suan鹽更、更方便的合成。
2 鹽形成反應是許多原料藥制備過程中常見的一種反應。本文證明了這種反應在連續(xù)流反應中應用的潛力。
3 Coflore ACR為成鹽反應等生成固體的反應實現(xiàn)連續(xù)流反應提供了一個行之有效的、適用范圍更廣的方法。在今后的應用中具應用價值和潛力。
參考文獻：Org. Process Res. Dev., 2011, 15 (3), 693–697（Doi: 10.1021/op2000223）
深圳市一正科技有限公司，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應器）、英國AM公司（連續(xù)攪拌多級反應器、催化加氫系統(tǒng)）、英國NiTech公司（連續(xù)結(jié)晶儀、連續(xù)合成儀）在中國區(qū)的代理商和技術(shù)服務商，為廣大高校和企業(yè)提供連續(xù)合成、在線萃取、連續(xù)結(jié)晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續(xù)工藝解決方案。
公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業(yè)大學、浙江工業(yè)大學、河北工業(yè)大學等高校研究機構(gòu)合作成立微通道連續(xù)流化學聯(lián)合實驗室，致力于推動連續(xù)流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業(yè)、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統(tǒng)間歇釜式工藝在連續(xù)流工藝上的轉(zhuǎn)變提供工藝驗證、連續(xù)流工藝開發(fā)工作，促進制藥及精細化工企業(yè)由傳統(tǒng)間歇工藝向綠色、安全、快速、經(jīng)濟的連續(xù)工藝轉(zhuǎn)變。
公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續(xù)流微通道工業(yè)化應用技術(shù)中心（以下簡稱“工業(yè)化技術(shù)中心”），旨在打造集連續(xù)流微通道工藝開發(fā)、中試試驗、工業(yè)化驗證、技術(shù)交流的綜合性連續(xù)流微通道應用技術(shù)服務中心，以為廣大生物醫(yī)藥企業(yè)、化工類企業(yè)提供專業(yè)、完善的智能化連續(xù)流工藝整套系統(tǒng)解決方案及技術(shù)服務方案。