美國食品藥品管理局(FDA)及相關(guān)的組織，致力于制定長期法規(guī)服務(wù)大眾，確保藥品的效力、一致性和純度。當(dāng)前《優(yōu)良操作規(guī)范(current Good Manufacturing Practices，cGMPs)》中的法規(guī)條例要求生產(chǎn)商按照詳細(xì)的過程和規(guī)范, 來確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全1。
長久以來，醫(yī)藥行業(yè)設(shè)計清潔驗證程序時，都圍繞來源于HPLC數(shù)據(jù)的主觀的限值和不切實(shí)際的回收率測試。實(shí)際上，很多淋洗樣品都只是達(dá)到藥典對于產(chǎn)品放行的規(guī)定，而非設(shè)備放行規(guī)定。
這篇應(yīng)用文章旨在啟發(fā)讀者，重新思考目前清潔驗證中使用的分析方法，并質(zhì)疑是否在合適的應(yīng)用中使用了合適的方法。
當(dāng)前階段
過去的幾十年，其他行業(yè)已開始陸續(xù)使用因技術(shù)發(fā)展而產(chǎn)生的過程質(zhì)控戰(zhàn)略，事實(shí)證明其更高效，更有效。但是醫(yī)藥行業(yè)卻因為各種原因?qū)τ谶@一改進(jìn)戰(zhàn)略的采納過于緩慢，其中，過程分析技術(shù)(PAT)的監(jiān)管不確定性就是原因之一。另外，之前對于清潔過程驗證的檢查指南(1993)被USFDA以外的監(jiān)察機(jī)構(gòu)，指導(dǎo)性機(jī)構(gòu)(ICH，PIC/s)所廣泛采用，用于指導(dǎo)客戶使用一個簡單框架或生命周期法來進(jìn)行清潔過程的驗證。
然而，近業(yè)內(nèi)和監(jiān)管者同時注意到，使用TOC方法能實(shí)現(xiàn)質(zhì)量的提升和成本的控制，很多制藥企業(yè)開始采用非專屬性方法進(jìn)行實(shí)時放行，以及清潔過程控制和生產(chǎn)設(shè)備放行。指導(dǎo)文件，如FDA PAT文檔所描述的，及FDA 2011年《過程驗證指南》，提供了如何使用非專屬性方法，以符合cGMP關(guān)鍵的中清潔應(yīng)用的框架。過程驗證指南文檔對過程驗證生命周期方法的定義如下：2.3
期望階段
總有機(jī)碳(TOC)是一種關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA，Critical Quality Attribute)，是檢測清潔的關(guān)鍵過程參數(shù)(CPP，Critical Process Parameters)的眾多手段之一。依靠定期實(shí)驗室淋洗或棉簽取樣的專屬性方法(例如HPLC)，與使用已確認(rèn)、經(jīng)方法驗證并在清潔驗證生命周期的各關(guān)鍵步驟使用TOC儀相比較，前者相對效率低且不可靠。
但是，這種TOC的應(yīng)用只能與清潔相關(guān)的過程驗證生命周期方法配合使用。在這一應(yīng)用中每個階段都可能影響TOC值。例如，用戶需要了解潛在的使用TOC時所需的各種因素，及其對分析方法產(chǎn)生的影響。
未來階段
要注意到，大部分的藥典方法都不是專門為確認(rèn)持續(xù)過程的分析儀，而預(yù)定或設(shè)計的。法規(guī)的指南建議用戶可考慮將TOC方法作為清潔驗證或確認(rèn)的測試方法的一種“可替代的分析方法”。1 簡單來說，用戶有責(zé)任通過規(guī)定的方法與工藝驗證過程，對其預(yù)定的用途，建立分析儀的適用性。
除了為清潔過程驗證所使用的方法建立系統(tǒng)適用性，在清潔驗證生命周期中還有其他重要步驟需要考慮，以確保TOC符合cGMP、質(zhì)量專章與行業(yè)指導(dǎo)文件。
步驟如下：
設(shè)計
· 生產(chǎn)設(shè)備的目標(biāo)用途
· 清潔劑和差情況的化合物
· 對生產(chǎn)設(shè)備的 TOC 取樣(棉簽或淋洗法)
· 回收率百分比研究
· 驗收限值或標(biāo)準(zhǔn)(風(fēng)險評估和工藝產(chǎn)能)
· 分析儀器確認(rèn)(USP<1058>)
· 其他驗證方法(ICH Q2r1)
確認(rèn)(生產(chǎn)設(shè)備)
· 生產(chǎn)設(shè)備的TOC取樣(棉簽或淋洗法)
持續(xù)確效
· 生產(chǎn)設(shè)備的TOC取樣(棉簽或淋洗法)
采取行動
如之前所述，越來越多的公司正在使用TOC分析進(jìn)行清潔驗證，因為它更快、更簡便，而且比其他分析方法更經(jīng)濟(jì)。TOC方法的樣品檢測量大，并減少了清潔驗證協(xié)議實(shí)施的時間。即便在生物制藥行業(yè)經(jīng)常遇到的化合物難溶于水，或者含大量蛋白質(zhì)情況下，也依舊有效，盡管如果清潔過程的設(shè)計是有效的話，這些化合物不應(yīng)該存在。另外，F(xiàn)DA在檢測污染物殘留的規(guī)章指南中，已經(jīng)接受了TOC方法。
很簡單地就可以斷定，在清潔驗證的生命周期中，多種化合物必然需要多種分析測試。在多種測試中，某些意料之外的雜質(zhì)或清潔劑可能會被忽略，又或者在色譜法分析中出現(xiàn)未知峰。TOC能測出多種目標(biāo)化合物，因為它是一種非專屬性方法。然而，遵循以下步驟，以確保成功的轉(zhuǎn)換及正確應(yīng)用的實(shí)施還是非常重要的：
分析儀器的確認(rèn)
分析儀器確認(rèn)是一個過程，確保對特定測試使用分析方法是能符合目標(biāo)用途的。根據(jù)cGMP規(guī)定，“企業(yè)所使用的檢測方法的準(zhǔn)確度，靈敏度(檢測限)，專屬性和重現(xiàn)性(精確度)必須確立并有文件證明。”2在這種情況下用TOC法進(jìn)行清潔過程驗證的測試之前，對分析儀器進(jìn)行嚴(yán)格的確認(rèn)就尤為重要。此方法包括由USP<1058>所建議的安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)(IQ/OQ/PQ)。
方法和過程驗證
清潔驗證的TOC實(shí)施方案通常由四個關(guān)鍵部分組成，以確保有效、高效地轉(zhuǎn)換為用TOC分析進(jìn)行清潔過程驗證。
· 回收率(可行性)測試
回收率測試或者可行性測試常被作為建議方法，以確定分析物是否適用TOC方法。通常，這種研究只要確定在工藝物料流中，哪種化合物是難從設(shè)備表面清除的。這一研究的目的是為了論證，設(shè)備表面或水溶液中，目標(biāo)化合物的回收率。研究應(yīng)該在可控條件下的實(shí)驗室進(jìn)行，但應(yīng)盡可能反映制藥生產(chǎn)中清潔過程的真實(shí)情況。
· 方法驗證和取樣靈敏度測定模板
規(guī)定指出，制藥或生物制藥企業(yè)必須有文件記錄的程序，包含一系列額外進(jìn)行的對清潔過程方法驗證的測試。這些協(xié)議用于證明一個系統(tǒng)或過程(常見或特殊的)，能在可靠的方式及控制中實(shí)現(xiàn)其目標(biāo)用途，生產(chǎn)出的產(chǎn)品能持續(xù)滿足之前確定的規(guī)格。這些規(guī)范采用了ICH Q2r1中提及的驗證特性，包括線性、準(zhǔn)確度和精確度。此外，基于直接與間接取樣技術(shù)確定靈敏度，是好的操作。3
· 設(shè)備性能確認(rèn)
通常，所有制藥處理設(shè)備、管路、連接器、玻璃器皿和備件的自動或手動清洗順序，都按照同樣的工藝流程，即在后的淋洗步驟時采樣，并使用經(jīng)驗證的分析方法進(jìn)行分析。這個步驟通常會包括TOC、電導(dǎo)率、內(nèi)毒素、微生物限度和pH。其他用于設(shè)備性能確認(rèn)的分析包括產(chǎn)品專屬性試驗。然而，TOC僅僅是確認(rèn)生產(chǎn)設(shè)備的眾多工具之一。4.5
· 持續(xù)確效(日常監(jiān)控或產(chǎn)品切換)
TOC僅僅是清潔過程的驗證狀態(tài)或產(chǎn)品切換時的日常監(jiān)控的多種手段之一。也有其他*的方法，在實(shí)驗室以外，收集樣品，分析TOC，并報告結(jié)果或通過/失敗標(biāo)準(zhǔn)。若把TOC方法從實(shí)驗室轉(zhuǎn)換至生產(chǎn)區(qū)域，能實(shí)時“在使用點(diǎn)“檢測，這將是一個有效果且有效率的途徑。但是在轉(zhuǎn)換前，必須建立并執(zhí)行比較性協(xié)議。1
參考文獻(xiàn)
1. FDA網(wǎng)站：www.fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipment.htm#TOC
2. “黃金表格(The Gold Sheet).” FDC 報告，March 2005
3. FDA 網(wǎng)站：www.accessdata.fda.gov/scripts/wlcfm/indexdate.cfm
4. FDA指導(dǎo)文檔：制藥質(zhì)量控制實(shí)驗室檢查指南(Guide to Inspection of Pharmaceutical Quality Control Laboratories)
5. 假設(shè)生產(chǎn)設(shè)備的日常維護(hù)時停產(chǎn)(This assumes a production shut down for routine maintenance on manufacturing equipment.)
6. Andrew W. Walsh
7. USP <643>總有機(jī)碳(Total Organic Carbon)
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