環(huán)境監(jiān)測對藥品的質(zhì)量和安全至關(guān)重要。純化水和注射用水等關(guān)鍵公用設(shè)備涉及到從清潔到批處理的幾乎每個制造步驟。對于功能更強大的監(jiān)測程序，可以使用在線技術(shù)來實時監(jiān)測純化水回路，以進(jìn)行過程控制并且實時檢測到不合格(OOS，out-of-specification)或不符合趨勢(OOT，out-of-trend)的結(jié)果。及時的檢測會減少對關(guān)鍵設(shè)備和在線處理批次的影響，從而節(jié)省時間和成本。
圖1 純化水系統(tǒng)污染源和數(shù)據(jù)趨勢
質(zhì)量源于設(shè)計
制藥行業(yè)需要精益生產(chǎn)工藝和持續(xù)改進(jìn)，這一概念也稱為“質(zhì)量源于設(shè)計”(QbD，Quality by Design)。高效的流程可以在需要時為患者提供安全、優(yōu)質(zhì)的藥品。美國食品藥品管理局(FDA)關(guān)于過程分析技術(shù)(PAT，Process Analytical Technology)的指導(dǎo)文件不僅描述了如何以及何時需要使用該技術(shù)，還強烈鼓勵制藥商在其系統(tǒng)中采用PAT。而在歐洲，這一策略與制藥工業(yè)4.0所做的努力相一致。
過程分析技術(shù)
總有機碳TOC和電導(dǎo)率監(jiān)測是純化水系統(tǒng)質(zhì)量和控制的關(guān)鍵。來自過程分析技術(shù)(PAT)的實時數(shù)據(jù)確保了過程受控且易于理解，同時節(jié)省了取樣和分析時間。制藥用水是安全有效藥品*的一部分，并經(jīng)常用于藥品生產(chǎn)的多個批次。實時放行檢測(RTRT，Real Time Release Testing)，就如歐洲藥品管理局(EMA，European Medicines Agency)實時放行檢測指南中所述，“它是一種放行系統(tǒng)，根據(jù)生產(chǎn)過程中收集的信息，通過產(chǎn)品知識以及對過程的理解和控制，保證產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期質(zhì)量”。
在使用數(shù)據(jù)做出重要質(zhì)量決策的同時，理解和控制純化水系統(tǒng)需要能夠準(zhǔn)確、可靠預(yù)測質(zhì)量屬性的能力。據(jù)此，可以管理和調(diào)整水的純化工藝，以保持所需的有效驗證狀態(tài)。表現(xiàn)出高度的過程理解和控制的純化水系統(tǒng)具有內(nèi)在的質(zhì)量增益。在尋求優(yōu)化制藥水系統(tǒng)的方法時，請考慮采用過程分析技術(shù)(PAT)指南來部署實時TOC和電導(dǎo)率監(jiān)測。
用于GMP制造的制藥水系統(tǒng)被要求進(jìn)行TOC和電導(dǎo)率檢測。盡管這些分析是強制性的，但它們也提供了有價值的數(shù)據(jù)，使制造商可以減少浪費并提高工藝效率，特別是在使用在線技術(shù)進(jìn)行實時監(jiān)測時。在線TOC技術(shù)可以預(yù)測和了解水系統(tǒng)的趨勢。應(yīng)根據(jù)既定的歷史數(shù)據(jù)，制定預(yù)警和行動級別，以證明對水系統(tǒng)的最大控制。
數(shù)據(jù)可靠性
PAT的實施必須能夠經(jīng)受與任何其他GMP過程相同級別的檢查，尤其是在涉及數(shù)據(jù)可靠性時。數(shù)據(jù)可靠性并不是一個新概念；然而，隨著電子記錄和電子簽名成為行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，對數(shù)據(jù)可靠性合規(guī)的審查更為嚴(yán)格。您的TOC和電導(dǎo)率數(shù)據(jù)是否符合數(shù)據(jù)可靠性標(biāo)準(zhǔn)(ALCOA+)以及21 CFR Part 11的要求？ALCOA+并不是數(shù)據(jù)可靠性的全部和最終目的，但根據(jù)這些原則對工藝及數(shù)據(jù)的處理進(jìn)行挑戰(zhàn)無疑是一個很好的開始。在實施PAT時，數(shù)據(jù)生成和管理實踐需要明確定義并符合數(shù)據(jù)可靠性法規(guī)。
總結(jié)
在為GMP水系統(tǒng)尋找工藝優(yōu)化和工藝改進(jìn)機會時，應(yīng)考慮采用PAT技術(shù)進(jìn)行TOC和電導(dǎo)率檢測。在線TOC和電導(dǎo)率監(jiān)測是加強環(huán)境監(jiān)測方案并使之自動化的一個很好的方法，可以實現(xiàn)實時控制和檢測。在線TOC和電導(dǎo)率監(jiān)測提高了質(zhì)量和效率，同時提供強大的過程理解和控制。實時數(shù)據(jù)的生成和發(fā)布，消除或大大減少了與傳統(tǒng)實驗室分析純化水有關(guān)的樣品完整性問題、實驗室誤差、取樣成本和取樣延遲，減少了質(zhì)量控制所用的資源。
在選擇在線分析技術(shù)時要考慮的一個重要因素是如何從樣品中實際檢測和報告TOC。絕大多數(shù)在線TOC儀器采用電導(dǎo)率作為測量碳的手段。Sievers® TOC分析儀，例如Sievers M500，是碳分析儀而非傳感器，其中氣體滲透膜將干擾化合物從CO2中分離出來，以便準(zhǔn)確檢測碳。這項技術(shù)使人們對檢測的準(zhǔn)確性和精度充滿信心。而傳感器的工作原理是在沒有選擇性電導(dǎo)率膜的情況下檢測氧化前和氧化后的電導(dǎo)率。雖然許多TOC儀器以某種方式檢測氧化前和氧化后的電導(dǎo)率，但傳感器是在對干擾離子沒有任何程度區(qū)分的情況下，對合成電導(dǎo)率進(jìn)行檢測。即使電導(dǎo)率的檢測結(jié)果可能來源于其他成分(除碳以外)，但其將所有差值都?xì)w因于TOC。當(dāng)樣品中含有干擾物質(zhì)時，這可能導(dǎo)致假正或假負(fù)。
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作者：Daniel Kellner-Steinmetz、Michelle Neumeyer，本文有所修改。
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