著手調(diào)查OOS結果的根本原因，往往需要實驗室利用深入的調(diào)查工具來排除其他潛在的原因，并就后續(xù)工作做出科學決策。OOS結果的一個例子是，一個產(chǎn)品的鱟試劑細菌內(nèi)毒素檢測限值<1 EU/mL，但回收率為2 EU/mL。所有OOS結果都需要進行調(diào)查，主要目的是確定是否存在可指出的原因或是否可以確定可指出的原因。OOS內(nèi)毒素結果在患者安全方面尤其令人擔憂，因為藥品中有高含量的內(nèi)毒素，如果被使用，會引起不良反應。因此，在放行或放棄藥品批次之前調(diào)查這些結果并找到根本原因非常重要。本文引用了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的《行業(yè)指南：調(diào)查藥品生產(chǎn)的不合格（OOS）檢測結果》（U.S. FDA Guidance for Industry: Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production），本文旨在總結和回顧該指南。
OOS調(diào)查可分為兩部分1：
第1階段：實驗室調(diào)查
第2階段：全面的OOS調(diào)查
調(diào)查應從實驗室開始，如果沒有發(fā)現(xiàn)明顯的實驗室誤差，則應對所有其他相關部門進行調(diào)查。OOS的第1階段（實驗室調(diào)查）應包括對實驗室數(shù)據(jù)準確性的初步評估，包括審查分析人員的培訓記錄、檢測表格、試劑到期、使用的設備和檢測控制。如有可能，應在檢測溶液制備之前就開始，如樣品稀釋的誤差就被排除了1。這樣，關于實驗室誤差或儀器故障的假設就可以使用相同的檢測溶液制備來測試。
第2階段的目標是在第1階段的初始評估未確定實驗室誤差導致OOS的情況下，確定產(chǎn)品不合格的原因。該階段可能包括生產(chǎn)過程審查和/或額外的實驗室工作。此類調(diào)查的目標應該是確定OOS結果的根本原因并采取適當?shù)募m正和預防措施（CAPA，Corrective Action & Preventive Action）1。在此階段重新檢測樣品很重要，因為這可以確定是否真的存在OOS結果，或者過程中是否發(fā)生了某種類型的妥協(xié)。重新檢測應由未執(zhí)行初始檢測的分析人員對同一樣品的相等份量進行。在公司的標準操作程序（SOP）中應規(guī)定在調(diào)查啟動和結束之前的重新檢測次數(shù)。這將有助于避免檢測合規(guī)，即對樣品進行一定次數(shù)的檢測，直到收到通過結果并且忽略OOS。如果重新檢測確認了OOS結果，則有必要進一步深入生產(chǎn)過程和批次審查，以找到根本原因。這可能包括，例如，檢查原材料或記錄該特定批次的成分變化。建議使用魚骨圖（Ishikawa）或“5 Why分析法"等根本原因分析工具之一來確定OOS結果的根本原因。
QC實驗室的控制狀態(tài)非常重要。可以使用已建立的質(zhì)量管理系統(tǒng)來控制過程，如培訓、SOP和文件、調(diào)查、CAPA和過程監(jiān)控。所有實驗室都會生成和收集數(shù)據(jù)，如內(nèi)毒素結果，這些數(shù)據(jù)可用于減少可變性并提高內(nèi)毒素流程的有效性，例如在生產(chǎn)過程中通過下游和純化工作來成功去除內(nèi)毒素。調(diào)查對于分析和改進流程非常重要。使用根本原因分析工具（如魚骨圖或“5 Why分析法"）可以幫助實驗室明確根本原因并確定OOS結果的嚴重程度。一旦對真正的OOS進行調(diào)查并確認或拒絕，質(zhì)量控制和質(zhì)量保證團隊就可以決定后續(xù)工作——拒絕或接受并放行。
Hayden Skalski｜PROFILE
Hayden是Sievers分析儀生命科學產(chǎn)品應用專家，專門從事細菌內(nèi)毒素檢測。Hayden在制藥行業(yè)和質(zhì)量控制微生物學方面擁有超過8年的經(jīng)驗，并就圍繞內(nèi)毒素檢測的眾多主題發(fā)表過演講。此前，Hayden曾在Charles River Laboratories、Regeneron和Novartis任職，負責驗證和執(zhí)行內(nèi)毒素檢測的方法開發(fā)方案，提供客戶支持、故障排除和支持大批量產(chǎn)品檢測。Hayden擁有紐約州立大學奧爾巴尼分校的生物學學士學位。
參考文獻
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