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一、突觸可塑性

神經(jīng)元在學(xué)習(xí)和記憶等高級(jí)大腦功能中的作用已經(jīng)得到了很好的證實(shí)。加拿大心理學(xué)家唐納德·赫布(Donald Hebb)提出的赫布學(xué)習(xí)定律(Hebb’s law of learning)揭示，大腦記憶的物質(zhì)基礎(chǔ)是突觸的可塑性。突觸可塑性最初是指神經(jīng)元間突觸連接在形態(tài)和功能上的改變，主要表現(xiàn)為長時(shí)程增強(qiáng)(LTP)和長時(shí)程抑制(LTD)。當(dāng)兩個(gè)神經(jīng)元連接在一起并產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)時(shí)，它們之間的突觸傳遞就會(huì)增強(qiáng)，從而導(dǎo)致更有效的神經(jīng)元激活。LTP是突觸可塑性的主要形式，LTP和LTD都是學(xué)習(xí)和記憶等高級(jí)腦功能的生物學(xué)基礎(chǔ)。

二、星形膠質(zhì)細(xì)胞和突觸可塑性

在發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元在大腦高級(jí)活動(dòng)中的各種功能后，星形膠質(zhì)細(xì)胞也被發(fā)現(xiàn)與大腦的高級(jí)功能密切相關(guān)。20世紀(jì)50年代，阿爾伯特·愛因斯坦qu世后，人們發(fā)現(xiàn)他的大腦與正常人的大腦wei一不同之處在于星形膠質(zhì)細(xì)胞及其過程的數(shù)量和大小更大。因此，假設(shè)星形膠質(zhì)細(xì)胞在大腦的高級(jí)功能中發(fā)揮重要作用。在過去的二十年里，星形膠質(zhì)細(xì)胞的研究取得了重大進(jìn)展。隨著星形膠質(zhì)細(xì)胞在高級(jí)腦功能中的作用越來越清晰，它們?cè)谕挥|可塑性中的作用也得到了證實(shí)。突觸可塑性的定義也得到了擴(kuò)展和發(fā)展。本文總結(jié)了星形膠質(zhì)細(xì)胞主要通過鈣信號(hào)、膠質(zhì)遞質(zhì)的釋放、與神經(jīng)元的相互作用以及星形膠質(zhì)細(xì)胞的可塑性等幾個(gè)方面在突觸可塑性中發(fā)揮重要作用。

三、鈣信號(hào)和膠質(zhì)遞質(zhì)的釋放

早期的研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞中的鈣信號(hào)通過誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸釋放來調(diào)節(jié)突觸可塑性，而谷氨酸釋放通過作用于突觸外的NMDA受體，導(dǎo)致微型突觸后電流(PSCs)頻率的NMDA受體依賴性增加。2004年有報(bào)道稱，星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放谷氨酸可在CA1區(qū)錐體神經(jīng)元上誘發(fā)AMPA受體介導(dǎo)的自發(fā)性興奮性PSCs，從而調(diào)節(jié)突觸可塑性。此外，感覺或電刺激引起的體內(nèi)膽堿能活性升高海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞中鈣離子的濃度，進(jìn)而通過釋放谷氨酸誘導(dǎo)海馬CA3-CA1突觸LTP。

除了谷氨酸，星形膠質(zhì)細(xì)胞在Ca2+升高后還釋放其他膠質(zhì)遞質(zhì)，zuitu出的是d -絲氨酸，NMDA受體的協(xié)同激動(dòng)劑和ATP。已經(jīng)證明，星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放d -絲氨酸控制鄰近興奮性突觸中nmdar依賴的可塑性。此外，突觸傳遞的LTP也依賴于星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放d -絲氨酸。

此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的ATP調(diào)節(jié)動(dòng)物模型中的抑郁樣行為，很可能調(diào)節(jié)患者的臨床抑郁。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞ATP釋放減少導(dǎo)致P2X2Rs對(duì)內(nèi)側(cè)前額葉皮層(mPFC) gabaergy中間神經(jīng)元的刺激減少，從而減少gabaergy抑制并提高興奮性。星形膠質(zhì)細(xì)胞ATP的釋放在星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元的相互通訊中無疑是重要的。

除了上面討論的典型膠質(zhì)遞質(zhì)外，乳酸也是一種重要的膠質(zhì)遞質(zhì)，尤其是對(duì)突觸后神經(jīng)元。通過糖原分解，星形膠質(zhì)細(xì)胞將糖原轉(zhuǎn)化為乳酸，并通過MCT1或MCT4轉(zhuǎn)運(yùn)體釋放到突觸中。然后神經(jīng)元就可以通過它們的MCT2轉(zhuǎn)運(yùn)體吸收它們。乳酸是星形膠質(zhì)細(xì)胞提供的一種額外的代謝能量形式，可促進(jìn)神經(jīng)元生長和調(diào)節(jié)突觸可塑性。

四、通過與神經(jīng)元的相互作用影響突觸傳遞

除了通過釋放膠質(zhì)遞質(zhì)調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)外，星形膠質(zhì)細(xì)胞還通過位于細(xì)胞外表面的星形膠質(zhì)細(xì)胞受體與神經(jīng)元相互作用，在突觸傳遞中發(fā)揮作用。例如，有人指出星形細(xì)胞對(duì)突觸的調(diào)節(jié)主要基于細(xì)胞內(nèi)Ca2+依賴性過程以及受體激活的結(jié)果，特別是I組代謝型谷氨酸能受體(mGluRs)。其中，5亞型受體(mGluR5)是在星形細(xì)胞過程中感知谷氨酸突觸釋放的主要受體，而不是神經(jīng)元上低親和力且快速脫敏的AMPAR。星形膠質(zhì)細(xì)胞在基礎(chǔ)突觸傳遞過程中通過mGluR5激活后，通過突觸前腺苷A2A受體激活提高CA1錐體細(xì)胞的傳遞效率，提示其直接參與神經(jīng)元對(duì)突觸傳遞的調(diào)節(jié)。

P2X和P2Y受體是與ATP結(jié)合的特異性受體，在神經(jīng)元和星形細(xì)胞細(xì)胞膜上均有表達(dá)。星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的P2YRs參與維持神經(jīng)功能和星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元通訊。P2Y1Rs的刺激會(huì)減弱PFC中星形細(xì)胞的NMDAR電流，但ATP激活P2Y4Rs會(huì)釋放星形細(xì)胞中的泡狀谷氨酸，從而促進(jìn)NMDAR電流的產(chǎn)生。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞P2X7R被ATP激活后，會(huì)釋放谷氨酸、γ -氨基丁酸(GABA)等其他膠質(zhì)遞質(zhì)，刺激鄰近神經(jīng)元，調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能。

此外，在突觸中表達(dá)的一個(gè)名為ephrinb和Eph受體的跨膜蛋白家族曾被認(rèn)為調(diào)節(jié)突觸的傳遞和可塑性。它們除了存在于海馬體CA1神經(jīng)元上外，還被確定在海馬體星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)，調(diào)節(jié)d -絲氨酸的合成和釋放。此外，研究發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞通過EphA4的配體EphrinA3與EphA4相互作用來調(diào)節(jié)LTP，從而與神經(jīng)元進(jìn)行交流。同時(shí)，谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 (GLT-1/EAAT2)在LTP后期負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞外谷氨酸的濃度。EphrinA3和EphA4之間的相互作用也參與GLT-1水平的降低，使正常的突觸發(fā)生。顯然，突觸后神經(jīng)元LTP的誘導(dǎo)需要星形膠質(zhì)細(xì)胞的參與。圖1顯示了記憶形成過程中突觸后神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細(xì)胞通訊的整合模型。

此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞也通過其受體在中毒的記憶破壞作用中發(fā)揮作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元相互作用的一個(gè)典型例子是，體內(nèi)暴露大ma素激活星形膠質(zhì)細(xì)胞1型大ma素受體(CB1R)誘導(dǎo)谷氨酸釋放，進(jìn)而激活NMDAR，在CA3-CA1突觸觸發(fā)AMPAR內(nèi)化。這些事件最終導(dǎo)致這些突觸產(chǎn)生LTD，改變海馬體回路的功能，可能無法處理空間工作記憶(SWM)。值得一提的是，該病例涉及的關(guān)鍵機(jī)制在很大程度上取決于星形細(xì)胞CB1R的功能，而不是神經(jīng)元CB1R，這揭示了星形細(xì)胞在學(xué)習(xí)和記憶過程中的關(guān)鍵作用的新的機(jī)制觀點(diǎn)。

五、星形可塑性

星形膠質(zhì)細(xì)胞本身具有延展性，也表現(xiàn)出可塑性，特別是在激活狀態(tài)下。在嚙齒動(dòng)物的新皮層突觸結(jié)構(gòu)中，30- 60%是星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間形成的三方結(jié)構(gòu)。在海馬和體感覺皮層IV區(qū)，60- 90%的棘突被星形膠質(zhì)細(xì)胞突起包裹。星形細(xì)胞可塑性通過細(xì)胞過程遷移影響突觸形成來控制母乳喂養(yǎng)的潛力是其gong認(rèn)的例子之一。此外，將人類星形膠質(zhì)細(xì)胞嵌合到小鼠大腦中創(chuàng)造的“超級(jí)小鼠"顯著增強(qiáng)了它們的突觸可塑性，以及快速學(xué)習(xí)和記憶能力。因此星形細(xì)胞的可塑性直接影響突觸的可塑性。

為了更好地理解關(guān)于星形膠質(zhì)細(xì)胞的不同觀點(diǎn)及其與可塑性的關(guān)系，我們將與可塑性相關(guān)的分子歸納為表1中的三類:星形膠質(zhì)細(xì)胞可塑性(Astroplasticity)、三邊結(jié)構(gòu)星形膠質(zhì)細(xì)胞可塑性(Perisynaptic Astroplasticity)和神經(jīng)元可塑性(Neuroplasticity)。

六、結(jié)論

星形膠質(zhì)細(xì)胞通過調(diào)節(jié)突觸和非突觸可塑性(星形膠質(zhì)細(xì)胞可塑性)，并通過信號(hào)交換與神經(jīng)元協(xié)同工作，在完成大腦神經(jīng)活動(dòng)中起著至關(guān)重要的作用。關(guān)于星形膠質(zhì)細(xì)胞及其在可塑性中的作用的綜合研究仍在進(jìn)行中，即將到來的結(jié)果將為我們從多個(gè)角度更好地理解大腦高級(jí)功能的機(jī)制提供機(jī)會(huì)。