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昨夜西風(fēng)凋碧樹，

獨(dú)上高樓，望盡天涯路

zhi療型蛋白藥物，是活細(xì)胞產(chǎn)生的復(fù)雜的大分子。在生物合成、純化、制劑和儲(chǔ)存過程中發(fā)生的可能對(duì)藥物的安全性和有效性產(chǎn)生影響的修飾屬于關(guān)鍵質(zhì)量屬性 （Critical Quality Attributes，CQAs）范疇，含量需要控制在一定范圍內(nèi)。傳統(tǒng)的質(zhì)量控制（Quality Control，QC）方法依賴多種低分辨技術(shù)逐一對(duì)其表征（SDS 凝膠電泳、ELISA、CEX等），獲取的信息十分有限。Amgen的科學(xué)家于 2015 年引入了基于肽圖分析的多屬性方法（Multi-Attribute Method，MAM），實(shí)現(xiàn)對(duì)基于CQA列表的靶向定量監(jiān)控和非靶向的未知物質(zhì)譜檢測(cè)（New Peak Detection，NPD）。MAM提供兩個(gè)維度信息（保留時(shí)間和精確質(zhì)量），用戶僅通過一次 LC-MS 運(yùn)行即可獲取樣品的多種不同CQA，從而替代傳統(tǒng)的多項(xiàng)技術(shù)。

美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的研究發(fā)現(xiàn)，截至2015年， cGMP 實(shí)驗(yàn)室未將 MS 用于QC放行[1]，高分辨質(zhì)譜儀和半自動(dòng)軟件平臺(tái)的創(chuàng)新發(fā)展，為MS用于QC放行創(chuàng)造了可能[2]。2019年，F(xiàn)DA進(jìn)一步提出，MAM應(yīng)用于QC的 后階段之前需要解決四個(gè)科學(xué)和監(jiān)管問題[3,4]：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、方法驗(yàn)證、NPD能力和特異性考察、與傳統(tǒng)方法的比較。

百花齊放

衣帶漸寬終不悔

為伊消得人憔悴

過去幾年，MAM 已被行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)廣泛采用。由Amgen公司的Rich Roger 和 Da Ren創(chuàng)立的 MAM 委員會(huì)現(xiàn)已擁有來自 80 多家公司和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的 400 多名成員。近年來，關(guān)于MAM 的會(huì)議報(bào)告和出版物也如雨后春筍般涌現(xiàn)。

Amgen公司在MAM的表現(xiàn)一馬當(dāng)先。他們先后報(bào)道了MAM同時(shí)對(duì)多種翻譯后修飾定量的工作[5]，并成功區(qū)分和定量了IgG1單抗上的特異性糖基化[6]。FDA也在2019年批準(zhǔn)Amgen公司提交的將MAM應(yīng)用于QC放行的生物制劑許可申請(qǐng)。與此同時(shí)，quan球 大的研發(fā)型生物制藥公司Pfizer通過與賽默飛合作，成功在多個(gè)實(shí)驗(yàn)室部署并開展針對(duì)生物制劑的MAM策略研究[7]，有望在未來3-5年內(nèi)完成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、方法驗(yàn)證，并轉(zhuǎn)移到QC實(shí)驗(yàn)室。愛爾蘭國家生物工藝研究及培訓(xùn)所 （NIBRT），開發(fā)了基于賽默飛高分辨率質(zhì)譜儀的MAM 工作流程，并報(bào)道了將該流程分別應(yīng)用于產(chǎn)品質(zhì)量屬性的過程動(dòng)力學(xué)研究、含有宿主細(xì)胞殘留蛋白的產(chǎn)品純度測(cè)試與蛋白鑒定，及原研藥與生物類似藥的比對(duì)分析的研究工作[8]。

賽默飛MAM 2.0 閃亮登場

眾里尋他千百度，

驀然回首，那人卻在燈火闌珊處

2019年，賽默飛di一次發(fā)布了基于高分辨質(zhì)譜儀的HR MAM流程；過去兩年，賽默飛通過組織召開MAM用戶會(huì)議等方式，不斷與行業(yè)內(nèi)多家生物制藥公司和CRO的MAM專家交流探討，明確下一代MAM產(chǎn)品的改進(jìn)方案。2021年美國質(zhì)譜年會(huì)上，賽默飛正式發(fā)布了MAM 2.0（圖1），完整覆蓋了從研發(fā)到QC的全流程。基于用戶提出的需求，MAM 2.0在以下五個(gè)方面實(shí)現(xiàn)了顯著優(yōu)化：

圖1 賽默飛MAM 2.0工作流程

（點(diǎn)擊查看大圖）

01

軟件功能升級(jí)完善了跨實(shí)驗(yàn)室的連接性，提高了數(shù)據(jù)傳輸?shù)谋憷浴?/p>

02

研發(fā)部門的Orbitrap Exploris（OE） 240質(zhì)譜儀和QC實(shí)驗(yàn)室的OE MX檢測(cè)器基于相同的平臺(tái)，保證了高質(zhì)量數(shù)據(jù)的一致性（圖2）和方法的可轉(zhuǎn)移性。

圖2 跨儀器平臺(tái)的NISTmAb樣品的產(chǎn)品質(zhì)量屬性比較（點(diǎn)擊查看大圖）

03

開發(fā)了許多新功能以簡化工作流程。

04

全流程基于Chromeleon CDS軟件架構(gòu)，滿足端到端的合規(guī)性要求，具有審計(jì)追蹤功能，輕松實(shí)現(xiàn)用戶權(quán)限管理。

05

專業(yè)的MAMquan球?qū)＜覉F(tuán)隊(duì)，快速響應(yīng)用戶的培訓(xùn)和支持需求。

超高分辨的OE MX質(zhì)量檢測(cè)器專為生物制藥QC客戶量身定制，操作簡單、性能穩(wěn)定可靠（點(diǎn)擊了解更多）。專為QC用戶增加的“單點(diǎn)校正"程序，無需更換離子源，通過內(nèi)標(biāo)校正，可保證至少 4 周質(zhì)量偏差低于 3 ppm。

此外，賽默飛MAM 2.0還具有以下優(yōu)勢(shì)：OE 240系統(tǒng)采集的高分辨率高質(zhì)量精度的譜圖，助力準(zhǔn)確深入了解產(chǎn)品質(zhì)量屬性；BPF軟件采用了動(dòng)力學(xué)預(yù)測(cè)模型，同時(shí)提供理論碎片離子的 m/z 和相對(duì)豐度（圖3）；滿足合規(guī)性要求的Chromeleon CDS軟件提供打包的eWorkflow流程及報(bào)告自定義功能，操作更加簡便。