一般而言，一種藥物研發(fā)周期在 10 年以上，研發(fā)投入在數(shù)十億美金，并且呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)。近年來，深度學(xué)習(xí) (Deep Learning, DL) 技術(shù)在語音識(shí)別、圖像識(shí)別等領(lǐng)域取得重大突破，迅速成為學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的研究熱點(diǎn)。

深度學(xué)習(xí)是人工智能的一個(gè)分支，它是一種利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行學(xué)習(xí)的技術(shù)。深度學(xué)習(xí)技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)取得重要進(jìn)展，目前研究人員已經(jīng)開發(fā)了一系列基于深度學(xué)習(xí)的疾病診斷、蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)、醫(yī)學(xué)圖像識(shí)別的應(yīng)用策略。制藥工業(yè)界目前也開始重視深度學(xué)習(xí)技術(shù)，希望利用其加速藥物研發(fā)并降低成本。

此前的研究表明，深度學(xué)習(xí)技術(shù)在優(yōu)化化學(xué)合成路線、預(yù)測(cè)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、預(yù)測(cè)藥物的作用靶點(diǎn)以及生成新型分子等方面具有優(yōu)勢(shì)。

圖 1. 虛擬篩選在藥物開發(fā)流程中的地位^[1]。

? 虛擬篩選：化合物-靶蛋白的親和力
深度學(xué)習(xí)可以通過訓(xùn)練大量的已知化合物-靶蛋白相互作用數(shù)據(jù)來學(xué)習(xí)化合物和靶蛋白之間的內(nèi)在關(guān)系。這種訓(xùn)練過程使得深度學(xué)習(xí)模型能夠自動(dòng)提取和利用化合物和靶蛋白的特征，以及它們之間的相互作用模式。

Yelena Guttman 等人基于 DeepChem 框架，構(gòu)建了一個(gè) CYP3A4 抑制劑預(yù)測(cè)模型。先基于 lipinski 五原則對(duì)庫中化合物進(jìn)行排除，再基于此模型對(duì) FOODB 庫中 68,900 個(gè)化合物進(jìn)行 CYP3A4 抑制活性預(yù)測(cè)，順利得到了兩種新的 CYP3A4 抑制劑。

圖 2. 基于 DeepChem 的 CYP3A4 抑制劑預(yù)測(cè)^[2]。

在 KNIME 分析平臺(tái) 4.0.314 中創(chuàng)建了一個(gè)工作流來準(zhǔn)備和分析虛擬篩選。

? 預(yù)測(cè)化合物的 ADMET 性質(zhì)
自 Lipinski 類藥五原則提出以來，對(duì)先導(dǎo)化合物的 ADMET (吸收、分布、代謝、排泄和毒性) 性質(zhì)進(jìn)行早期預(yù)測(cè)也變得越來越重要。許多研究表明，通過對(duì)大量已知化合物的 ADMET 數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練和學(xué)習(xí)，自動(dòng)識(shí)別和提取化合物特征與性質(zhì)之間的關(guān)系，訓(xùn)練好的深度學(xué)習(xí)模型可以用來預(yù)測(cè)新化合物的性質(zhì)，從而加速藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的進(jìn)程。

Liu 等人利用定向消息傳遞網(wǎng)絡(luò) (directed message passing neural networks, D-MPNN，又稱 Chemprop) 對(duì) FOODB 庫中化合物進(jìn)行了 Nrf2 激動(dòng)活性預(yù)測(cè)及毒性分析，順利得到了Nicotiflorin這一兼具 Nrf2 激動(dòng)活性和安全性的藥物，并且在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中得到了驗(yàn)證[3]。

? 優(yōu)化化學(xué)合成路線

近年來，人們已經(jīng)看到人工智能 (AI) 開始為化學(xué)合成帶來革命性的變化。然而，由于缺乏合適的化學(xué)反應(yīng)表示方式和反應(yīng)數(shù)據(jù)的稀缺性，限制了人工智能在反應(yīng)預(yù)測(cè)中的廣泛應(yīng)用。深度學(xué)習(xí)可以通過對(duì)大量的化學(xué)合成數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練和學(xué)習(xí)，自動(dòng)識(shí)別和提取合成路線的特征和模式，用來預(yù)測(cè)新的合成路線的效率和選擇性，從而加速新藥的開發(fā)和生產(chǎn)。

圖 4. 深度學(xué)習(xí)在預(yù)測(cè)化學(xué)反應(yīng)合成路線上的應(yīng)用^[4]。

Schwaller 等人結(jié)合了深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)和符號(hào)人工智能來規(guī)劃化學(xué)合成路線。他們開發(fā)了一個(gè)名為“MoleculeNet”的框架，該框架能夠預(yù)測(cè)反應(yīng)是否可能成功，并使用這些預(yù)測(cè)來規(guī)劃出從起始原料到目標(biāo)分子的合成路徑[5]。

深度學(xué)習(xí)在虛擬篩選領(lǐng)域中的應(yīng)用，主要是通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來預(yù)測(cè)化合物的活性或性質(zhì)，從而在虛擬環(huán)境中篩選出有潛力的候選藥物或材料。

以下是一些常見的深度學(xué)習(xí)算法在虛擬篩選中的應(yīng)用：

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) (CNN)：CNN 特別適合處理圖像數(shù)據(jù)，如分子結(jié)構(gòu)圖。通過識(shí)別和提取分子中的特征，如原子和化學(xué)鍵的類型和位置，CNN 可以預(yù)測(cè)分子的性質(zhì)和活性。

循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) (RNN)：對(duì)于處理序列數(shù)據(jù) (如化學(xué)分子序列) 的虛擬篩選任務(wù)，RNN 特別有用。RNN 可以捕捉分子序列中的長期依賴關(guān)系，從而更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)分子的性質(zhì)。

生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò) (GAN)：GAN 可以生成新的分子結(jié)構(gòu)，這在進(jìn)行虛擬篩選時(shí)非常有用。通過訓(xùn)練 GAN，可以生成具有所需性質(zhì)的分子，從而大大減少實(shí)驗(yàn)的必要性。

圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) (GNN)：GNN 特別適合處理圖結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，如分子圖。GNN 可以捕捉分子中原子和化學(xué)鍵之間的關(guān)系，從而更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)分子的性質(zhì)。

Transformer：對(duì)于處理長序列數(shù)據(jù)的虛擬篩選任務(wù)，如多步化學(xué)反應(yīng)預(yù)測(cè)，Transformer 是一個(gè)很好的選擇。Transformer 可以捕捉序列中的長期依賴關(guān)系，從而更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)分子的性質(zhì)。

今天，小 M 給大家介紹了深度學(xué)習(xí)在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用方向及常見算法，作為一種新興的技術(shù)，AI / 深度學(xué)習(xí)技術(shù)在新藥研發(fā)領(lǐng)域已初見成效，相信隨著科學(xué)的進(jìn)步，AI 助力藥物篩選一定會(huì)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有著更加深遠(yuǎn)的影響。

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參考文獻(xiàn)：
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[2] Guttman Y, Kerem Z. Dietary Inhibitors of CYP3A4 Are Revealed Using Virtual Screening by Using a New Deep-Learning Classifier. J Agric Food Chem. 2022 Mar ;70(8):2752-2761.

[3] Liu S, et al. Virtual Screening of Nrf2 Dietary-Derived Agonists and Safety by a New Deep-Learning Model and Verified In Vitro and In Vivo. J Agric Food Chem. 2023 May ;71(21):8038-8049.

[4] Li B, et al. A deep learning framework for accurate reaction prediction and its application on high-throughput experimentation data. J Cheminform. 2023 Aug;15(1):72.

[5] Segler MHS, et al. Planning chemical syntheses with deep neural networks and symbolic AI. Nature. 2018 Mar ;555(7698):604-610.