AMPK概述

AMPK被稱為細(xì)胞內(nèi)的“能量衛(wèi)士”、人體內(nèi)能量代謝的“總開關(guān)”，在能量不足時(shí)被激活，幫助細(xì)胞恢復(fù)能量平衡。

研究發(fā)現(xiàn)AMPK活性調(diào)節(jié)存在多種分子機(jī)制和生理調(diào)節(jié)，因此，AMPK調(diào)節(jié)多種代謝和生理過程，不止調(diào)節(jié)肥胖、炎癥，還參與衰老進(jìn)程、調(diào)節(jié)糖尿病和癌癥等疾病。

基于AMPK在生理學(xué)和病理性中的關(guān)鍵作用，其正在成為熱門的研究靶點(diǎn)之一。

初識(shí)AMPK

AMPK，即AMP-活化蛋白激酶，是一種在生物體內(nèi)廣泛存在的異源三聚體，在能量代謝過程中具有關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。

AMPK由三個(gè)亞基組成，主要為α-亞基、β-亞基以及γ-亞基。

AMPK三維立體圖（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1038/nrm3311）

AMPK的常規(guī)激酶結(jié)構(gòu)域在α-亞基的N末端，緊接著是自身抑制結(jié)構(gòu)域（AID）。在AID之后有延伸的“l(fā)inker peptide”（圖中紅色部分），將AID連接至α-亞基羧基末端結(jié)構(gòu)域（α-CTD）。β-亞基含有碳水化合物結(jié)合模塊（CBM），可能用于AMPK與糖原合成酶等靶點(diǎn)結(jié)合。β-亞基C-末端結(jié)構(gòu)域（β-CTD）與α-CTD和γ-亞基相互作用，從而形成復(fù)合物的核心。γ-亞基含有四個(gè)串聯(lián)重復(fù)的CBS（CBS1-CBS4），包含四個(gè)潛在的配體結(jié)合位點(diǎn)。

AMPK結(jié)構(gòu)示意圖（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1038/nrm3311）

AMPK激活機(jī)制

AMPK被上游激酶CAMKK2和LKB1激活。CAMKK2屬于鈣依賴性蛋白激酶，可被細(xì)胞內(nèi)鈣激活。LKB1屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶，是一種關(guān)鍵的腫瘤抑制因子，參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的基本活動(dòng)。

氧氣應(yīng)激、葡萄糖饑餓、運(yùn)動(dòng)以及線粒體毒物等因素可導(dǎo)致AMPK激活。AMPK激活的作用是重新調(diào)節(jié)代謝，減少合成代謝過程（減少ATP消耗），增加分解代謝（增加ATP產(chǎn)生），以恢復(fù)更有利的能量平衡。

AMPK結(jié)構(gòu)與激活機(jī)制（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1038/nrm.2017.95）

AMPK功能“一籮筐”

一旦被激活，AMPK通過結(jié)合AMP（磷酸腺苷）和ADP（二磷酸腺苷）重新定義代謝過程。AMPK調(diào)節(jié)的途徑分包括蛋白質(zhì)代謝、脂質(zhì)代謝、葡萄糖代謝等。AMPK激活刺激肝臟脂肪酸氧化、酮體生成，刺激骨骼肌脂肪酸氧化和葡萄糖攝取，抑制膽固醇合成、脂肪生成和甘油三酯合成，抑制脂肪細(xì)胞脂肪生成和促進(jìn)脂肪分解，以及調(diào)節(jié)胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌。

研究已經(jīng)證實(shí)，AMPK不僅調(diào)節(jié)代謝，還調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，如自噬、線粒體和溶酶體穩(wěn)態(tài)、DNA修復(fù)和免疫。

AMPK激活調(diào)節(jié)多種代謝過程（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1038/nrm.2017.95）

靶向AMPK的挑戰(zhàn)

AMPK通過不同的磷酸化來維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。如圖所示，AMPK的直接靶點(diǎn)種類繁多，具有多種功能，影響脂質(zhì)和碳水化合物代謝、線粒體功能、自噬和細(xì)胞增殖。同時(shí)，AMPK異源三聚體在進(jìn)化過程中由于基因組復(fù)制的多樣性，造成多種亞基組合，如哺乳動(dòng)物中α、β、γ組合種類超過12種。不同亞型可能具有不同的定位和下游靶點(diǎn)，甚至不同的上游激酶，造成靶向AMPK藥物開發(fā)充滿挑戰(zhàn)。

AMPK通過多種磷酸化途徑維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)

（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1038/s41580-022-00547-x）

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【參考文獻(xiàn)】

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3. Steinberg, G.R., Hardie, D.G. New insights into activation and function of the AMPK. Nat Rev Mol Cell Biol, 2023. doi.org/10.1038/s41580-022-00547-x