以下文章來源于閑談 Immunology，作者谷語

細胞因子是一類由免疫細胞和某些非免疫細胞分泌的小分子蛋白質，在抗腫瘤免疫中意義重大。IL-2已經有數十年的開發(fā)歷史，IL-15也被科學家寄予厚望。最近Nature有文章報道IL-33在抗腫瘤方面作用du特。是又一個有潛力的抗腫瘤細胞因子。

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IL-33

IL-33 是一種在免疫調節(jié)中發(fā)揮關鍵作用的細胞因子，屬于 IL-1 細胞因子家族，在機體免疫、炎癥反應以及腫瘤微環(huán)境調節(jié)等過程中意義重大。

1. 結構特點：IL-33 蛋白由兩個主要結構域構成。N 端是核定位結構域，在某些情況下，它可使 IL-33 定位于細胞核內 ，參與調節(jié)基因轉錄等過程；C 端為警報素結構域，在組織損傷等刺激下，IL-33 會被剪切，釋放出 C 端的警報素結構域（IL-33 109-266），該結構域能夠與受體 ST2 特異性結合，進而激活下游信號通路，引發(fā)一系列免疫反應。

2. 免疫調節(jié)功能：IL-33 可激活多種免疫細胞，在腫瘤免疫方面，IL-33 能激活 2 型天然淋巴細胞（ILC2s）。被激活的 ILC2s 可表達淋巴毒素（LT），與腫瘤內的髓樣細胞相互作用，誘導三級淋巴結構（TLSs）的形成。TLSs 在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著類似淋巴器官的功能，促進免疫細胞的聚集和活化，增強機體的抗腫瘤免疫反應。此外，IL-33 還可調節(jié) T 細胞、B 細胞等免疫細胞的功能，影響適應性免疫應答。

3. 炎癥反應調控：作為警報素，IL-33 在炎癥反應中扮演重要角色。當組織受到損傷或處于炎癥狀態(tài)時，IL-33 會被釋放，激活免疫細胞，引發(fā)炎癥反應。在化學性結腸炎小鼠模型中，IL-33 參與調節(jié)腸道的炎癥反應，影響腸道淋巴組織的形成和免疫細胞的募集。IL-33 還與多種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展相關，其過度表達可能導致炎癥反應失控，參與自身免疫性疾病的病理過程。

4. 與疾病的關系：在腫瘤領域，IL-33 的表達與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預后密切相關。在胰腺癌中，腫瘤內較高的 IL-33 表達與患者較好的生存預后相關，這可能與 IL-33 誘導 TLSs 形成，增強抗腫瘤免疫有關 。然而，在某些情況下，IL-33 也可能促進腫瘤細胞的增殖和轉移，其具體作用取決于腫瘤的類型、微環(huán)境等多種因素。在其他疾病如過敏性疾病、心血管疾病中，IL-33 也參與疾病的病理過程，通過調節(jié)免疫和炎癥反應影響疾病的進展。

IL-33抗腫瘤機制

“IL-33-activated ILC2s induce tertiary lymphoid structures in pancreatic cancer” 發(fā)表于Nature，揭示白細胞介素 - 33（IL - 33）激活的 2 型天然淋巴細胞（ILC2s）可誘導胰腺癌中三級淋巴結構（TLSs）形成，為胰腺癌免疫治療提供新思路。

1. TLSs 與腫瘤免疫：TLSs 是慢性炎癥組織中異位形成的淋巴聚集體，能調節(jié)免疫，或可增強腫瘤免疫，但誘導 TLSs 的炎癥信號和細胞尚未wan全明確。研究通過分析腫瘤轉錄組數據，發(fā)現 IL33 表達與 TLS 轉錄特征及 LTB 表達顯著相關，且 IL - 33 + 細胞在胰腺癌 TLSs 中富集，高表達與患者更好的生存相關 ，提示 IL - 33 與癌癥中 TLSs 存在關聯(lián)。
   
   

1. IL - 33 介導淋巴生成：利用胰腺癌小鼠模型和化學性結腸炎小鼠模型研究 IL - 33 對 TLSs 的作用。內源性 Il33 缺失顯著抑制 TLSs 形成，而給予重組 IL - 33（rIL - 33）可誘導胰腺癌和結腸炎小鼠模型中 TLSs 從頭生成，并促進 TLS 成熟，表明 IL - 33 在癌癥和炎癥模型中對誘導 TLSs 至關重要。
   

1. IL - 33 激活淋巴生成性 ILC2s：對 rIL - 33 處理的胰腺癌小鼠進行單細胞轉錄組分析，發(fā)現 rIL - 33 可擴增表達 LT 的 KLRG1 + ILC2s。通過基因敲除和細胞轉移實驗證實，ILC2s 對 IL - 33 介導的淋巴生成有重要貢獻，且 ILC2s 通過細胞內 LT 誘導 TLSs 形成，腫瘤內 CD11b + 髓樣細胞作為 TLS 組織者與 KLRG1 + ILC2s 協(xié)同誘導 TLSs。

2. 淋巴生成性 ILC2s 的遷移：利用聯(lián)體小鼠和光轉換實驗發(fā)現，KLRG1 + ILC2s 可從腸道遷移至腫瘤，且胰腺癌可改變腸道微生物群，增加腸道 Il33 mRNA 表達，促進 KLRG1 + ILC2s 遷移，抗生素處理減少腸道 KLRG1 + ILC2s 向腫瘤的遷移，表明腸道是 KLRG1 + ILC2s 遷移到腫瘤的來源之一，且受腸道微生物群調節(jié)。

3. 工程化 IL - 33 增強淋巴生成：在人類胰腺癌中檢測到表達 LT 的 KLRG1 + ILC2s，且 IL - 33 激活的 ILC2 轉錄特征與 TLS 特征相關。工程化改造人 rIL - 33（H - e - rIL - 33 - Fc）可增強 ST2 激活，在小鼠中劑量依賴性地擴增腫瘤內 KLRG1 + ILC2s 和 TLSs，抑制胰腺癌腫瘤生長 ，表明 IL - 33 - ILC2 - TLS 軸可用于胰腺癌治療。
   

1. 該研究發(fā)現 IL - 33 激活的 ILC2s 可誘導 TLSs 形成，拓展了對 IL - 33 和 ILC2s 功能的認知。工程化改造 IL - 33 有望成為胰腺癌免疫治療新策略。