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今天學(xué)習(xí)TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）治療肺癌。肺癌是世jie上zui普遍的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。

盡管免疫檢查點阻斷已經(jīng)che底改變了晚期肺癌的治療，但許多患者仍然沒有很好的反應(yīng)，這往往是由于缺乏功能性T細胞浸潤。使用擴增免疫細胞的過繼細胞療法（ACT）已成為一種重要的治療方式。

TIL治療是ACT的一種形式，涉及給藥來自手術(shù)切除的癌癥組織的擴增和活化的自體T細胞并重新輸注到患者體內(nèi)，對肺癌具有很大的治療潛力。

1、TIL研發(fā)企業(yè)及進度

今年2月份細胞治療再添歷史性突破，F(xiàn)DA加速批準shou款TIL療法Lifileucel上市，成為quan球shou個針對實體瘤的個性化T細胞療法，吹響了細胞療法攻克實體瘤的號角。數(shù)家企業(yè)布局TIL療法，如Iovance Biotherapeutics、Obsidian Therapeutics、Instil Bio、君賽生物、百吉生物、西比曼生物等，國內(nèi)將近20家，多家公司向CDE提交了TIL細胞新藥IND申報。

2、TILs發(fā)展關(guān)鍵點

• 1979年，Rosenberg等發(fā)現(xiàn)當腫瘤組織細胞在TCGF（IL-2）環(huán)境中培養(yǎng)時，其中的淋巴細胞會在增殖的同時殺死癌細胞；

• 1982年，Rosenberg等shou次發(fā)現(xiàn)：TILs可以抑制患者體內(nèi)惡性黑色素瘤的轉(zhuǎn)移；

• 1986年，體外研究表明，手術(shù)切除的惡性黑色素瘤中的人源TILs含有能夠特異性識別自體腫瘤的T淋巴細胞；

• 2011年，Rosenberg團隊在國際期刊《Clinical cancer research》上發(fā)表一項2期臨床研究數(shù)據(jù)：TILs治療黑色素瘤患者的客觀緩解率（ORR）為56%，CR高達24%；

• 2019年，Iovance Biotherapeutics公司TILs療法產(chǎn)品在治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌和惡性黑色素瘤中取得顯著臨床療效；FDA授予LN-145突破性療法認定；

• 2024年，Lifileucel獲批準用于治療PD-1抗體或BRAF抑制劑治療失敗的不可切除/晚期黑色素瘤。

3、 TIL的制備與回輸

TIL細胞療法流程：

1）通過組織切除、穿刺活檢方式取得腫瘤組織；

2）腫瘤組織碎片化；

3）分離的TIL細胞用患者自身瘤細胞與其共培養(yǎng)；

4）篩選出對瘤細胞有反應(yīng)的TIL細胞；

5）經(jīng)IL-2等細胞因子激活，擴大培養(yǎng)得到一定細胞數(shù)量質(zhì)量檢測合格的TIL細胞；

6）高劑量IL-2和預(yù)處理化療后回輸TIL。IL-2與TIL聯(lián)合治療，可改善TIL生長和活性，從而提高臨床反應(yīng)率。在臨床研究中，同時給予全身IL-2治療，可促進轉(zhuǎn)移性黑色素瘤腫瘤完quan和持久的腫瘤消退。

4、腫瘤反應(yīng)性TIL的鑒定方法及其在個體化免疫治療中的應(yīng)用

培養(yǎng)腫瘤樣本以產(chǎn)生TILs，并構(gòu)建腫瘤類器官或從新鮮解剖的腫瘤衍生的PDX模型。通常，腫瘤（T）和正常（N）樣本會進行全外顯子測序（WES）和RNA-seq以及/或免疫肽組分析，以識別腫瘤特異性非同義突變。

腫瘤反應(yīng)性TILs被體外大量擴增并重新輸回患者體內(nèi)?；蛘?，可以將賦予腫瘤抗原識別能力的TCRs通過逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)到自體外周血單個核細胞（PBMCs）中，然后將這些細胞擴增并重新輸回患者體內(nèi)。這兩種方法都需要預(yù)先用淋巴細胞耗竭化療預(yù)處理患者，以促進轉(zhuǎn)移的淋巴細胞的植入，隨后通過靜脈注射IL-2來刺激它們的存活和增殖。

5、TIL治療肺癌的臨床試驗

FDA對lifileucel的加速批準標志著黑色素瘤患者治療的巨大進步。然而，對于肺癌患者來說，接受這種治療的機會仍然局限于臨床試驗。

上表概述了TIL治療肺癌的臨床試驗細節(jié)（更新至2024年7月），主要用于治療非小細胞肺癌。

TIL的臨床試驗

小結(jié)

近年來的臨床試驗數(shù)據(jù)表明，TIL治療晚期非小細胞肺癌有相當大的療效，在以前接受過免疫檢查點抑制劑治療的患者中也有療效。

因此，TIL治療為肺癌治療策略提供了有意義的補充，并有望推進肺癌過繼細胞治療領(lǐng)域。腫瘤識別T細胞選擇策略和細胞工程的進步為進一步優(yōu)化實體瘤患者的TIL治療提供了有希望和快速發(fā)展的可能性。然而，制造過程的復(fù)雜性增加可能會延長生產(chǎn)時間，增加疾病進展或患者在治療開始前退出的風(fēng)險。

因此，未來的研究需要仔細評估患者結(jié)果和成本效益之間的平衡。盡管如此，我們相信隨著對腫瘤微環(huán)境認識的加深和先進技術(shù)的發(fā)展，將有更多的機會擴大治療窗口，釋放TIL治療肺癌的真正潛力。

Nevertheless, we believe that with a deepened understanding of the TME as well as advanced technology development, there will be more opportunities to expand the therapeutic window and unlock the true potential of TIL therapy for lung cancer treatment.

參考文獻：

Hu W, Bian Y, Ji H. TIL Therapy in Lung Cancer: Current Progress and Perspectives. Adv Sci (Weinh). 2024;11(46):e2409356. doi:10.1002/advs.202409356