血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）是新血管形成的關(guān)鍵因素。VEGF 能誘導(dǎo)已有血管的再生（血管再生）或新血管的生長（血管發(fā)生），因此是胚胎發(fā)育、血管修復(fù)的關(guān)鍵。VEGF 還能被實體瘤所用，促進實體瘤的生長。VEGF在腫瘤發(fā)生和進展中的重要性使其成為癌癥治療的重要靶點。研究表明，VEGF基因中的單核苷酸多態(tài)性（SNP）是主要實體瘤的預(yù)測和預(yù)后標志物，包括乳腺癌、非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌。VEGF家族蛋白包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、PIGF和EG-VEGF。VEGF-A 是迄今有效的血管生長誘導(dǎo)因子，而 VEGF-E 則更有針對性地誘導(dǎo)血管生成的局部病變。

VEGF調(diào)節(jié)腫瘤的血管生成，主要通過和其受體（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）結(jié)合，從而激活細胞內(nèi)信號通路；VEGFR和VEGF蛋白結(jié)合后，其胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)的酪氨酸隨即發(fā)生磷酸化，從而激活細胞內(nèi)信號通路，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞的生長、增殖和成熟，新生血管的生成。

圖1.VEGF家族不同成員與不同類型的VEGF受體結(jié)合[1]

VEGF 家族的生物活性通過與兩類受體結(jié)合而介導(dǎo)：具有酪氨酸激酶活性的受體和不具有酪氨酸激酶活性的受體。第一類受體由三種結(jié)構(gòu)相關(guān)的受體組成，其特征是胞外區(qū)存在七個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域、一個跨膜區(qū)和一個被激酶插入結(jié)構(gòu)域打斷的胞內(nèi)共識酪氨酸激酶序列。另一方面，不具有激酶活性的受體是神經(jīng)纖毛蛋白-1 (NRP-1) 和神經(jīng)纖毛蛋白-2 (NRP-2)，它們也是信號蛋白的受體。

酪氨酸激酶受體(VEGF Receptors, VEGFRs)分為VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。它們以二聚體的形式發(fā)揮功能。當VEGF與酪氨酸激酶受體結(jié)合后，胞內(nèi)激酶區(qū)構(gòu)象改變，產(chǎn)生激酶活性催化底物蛋白磷酸化，最終通過信號傳導(dǎo)分子的級聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生一系列生物效應(yīng)。VEGF與VEGFR-1結(jié)合的強度是與VEGFR-2結(jié)合的強度的10倍，但R1活性較弱，且被認為具有負向調(diào)控VEGFR-2的功能，因此VEGFR-2是主要產(chǎn)生生理效應(yīng)的受體。VEGFR-1和VEGFR-2主要分布在腫瘤血管內(nèi)皮表面，調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成，也會在巨噬細胞和腫瘤細胞中過表達；VEGFR-3主要分布在淋巴內(nèi)皮表面，調(diào)節(jié)腫瘤淋巴管的生成。另外，VEGFR家族，除了和VEGF蛋白結(jié)合外也可以和其他蛋白結(jié)合，例如：神經(jīng)素、整聯(lián)蛋白、鈣黏蛋白等。

神經(jīng)纖毛蛋白受體(Neuropilins, NRPs)分為NRP-1和NRP-2。NRPs是單次跨膜糖蛋白，含3 個胞外結(jié)構(gòu)域，結(jié)構(gòu)域B是VEGF 結(jié)合區(qū)，結(jié)構(gòu)域A能促進結(jié)構(gòu)域B與VEGF 的結(jié)合。結(jié)構(gòu)域C與VEGFR-2 結(jié)合，形成異源多聚體。NRPs 無絡(luò)氨酸激酶活性，主要輔助VEGF與VEGFR-2結(jié)合。NRP-1 主要參與動脈內(nèi)皮功能的調(diào)節(jié)， 而NRP-2 主要參與靜脈和淋巴管內(nèi)皮功能的調(diào)節(jié)。

VEGFs是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細胞生長因子，在血管發(fā)生、維持及生成中發(fā)揮重要生理功能，具有誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞存活、增殖、遷移，血管增生和增加血管通透性等重要作用。

表1.VEGF不同亞型表達部位

此外，VEGF家族還與淋巴管生成、炎癥反應(yīng)、造血作用以及神經(jīng)保護作用等有關(guān)。

Human VEGF165與Human VEGF121為表達最多的VEGF-A亞型。VEGF165是一種強效的促血管生成因子，能夠發(fā)揮刺激內(nèi)皮細胞增殖、存活，促進血管生成，促進血管通透性增加等作用。VEGF121與VEGF165功能相似，不同之處在于VEGF121不與細胞表面硫酸肝素糖蛋白(HSPGs)結(jié)合，大部分以游離方式存在。且VEGF165有與NRP-1和NRP-2結(jié)合的能力，因而VEGF165還可發(fā)揮調(diào)節(jié)動脈生成、調(diào)節(jié)靜脈和淋巴管內(nèi)皮細胞功能的作用。VEGF165和VEGF121均能刺激內(nèi)皮細胞增殖，促進血管內(nèi)皮細胞通透性增加。但VEGF165與受體結(jié)合后優(yōu)先激活MEK、ERK通路誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞增殖，而VEGF121對血管通透性的作用遠比VEGF165更強。

VEGF-D與VEGF-C功能類似，在發(fā)育和腫瘤生長過程中均調(diào)節(jié)血管生成和淋巴管生成。VEGF-C和VEGF-D 的氨基酸 (aa) 序列同一性為 23%。雖然 VEGF-C 是胚胎淋巴發(fā)育過程中VEGF R3的關(guān)鍵配體，但 VEGF-D 在新生兒淋巴成熟和骨骼生長中活躍。兩者都促進腫瘤淋巴管生成。它們在 VEGF 受體上的活性一致，VEGF-C 和 VEGF-D 與神經(jīng)纖毛蛋白的結(jié)合有助于淋巴管生成中的VEGF R3 信號傳導(dǎo)，而與整合素 α 9 β 1 的結(jié)合則介導(dǎo)內(nèi)皮細胞粘附和遷移。VEGF-C在腫瘤細胞中的過度表達會誘導(dǎo)腫瘤淋巴管增生，導(dǎo)致淋巴液流動增強和向區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。它還通過與VEGFR2相互作用誘導(dǎo)生理性和腫瘤內(nèi)新血管生成和血管萌發(fā)。

表2.VEGF家族不同亞型蛋白的區(qū)別

參考文獻

[1].Silvia Silva-Hucha,Angel M. Pastor,Sara Morcuende.Neuroprotective Effect of Vascular Endothelial Growth Factor on Motoneurons of the Oculomotor System.Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(2), 814.