隨著科技的進(jìn)步以及醫(yī)療水平的不斷提高，介入心臟病學(xué)、介入神經(jīng)放射學(xué)及介入血管外科領(lǐng)域的器械如雨后春筍般出現(xiàn)，但是其在使用過程的表面潤滑性一直是個(gè)難解的問題。當(dāng)前廣泛利用聚合物作為血管內(nèi)導(dǎo)管/導(dǎo)絲等器械的潤滑涂層，潤滑涂層包括親水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸以及疏水性聚合物如聚四氟乙烯等，可以有效減少介入器械表面摩擦，降低血管壁損傷風(fēng)險(xiǎn)，并防止血管痙攣及血栓形成。表面潤滑涂層的應(yīng)用擴(kuò)大了介入器械手術(shù)治療范圍，減少了手術(shù)時(shí)間和成本，使各種創(chuàng)新的血管內(nèi)技術(shù)成為可能，成為介入治療的重要工具。

然而近年來與血管介入產(chǎn)品涂層相關(guān)的并發(fā)癥逐漸引起關(guān)注，聚合物潤滑涂層的使用可能會(huì)由于涂層與基底的粘著力不良或者血液流動(dòng)等使其從器械分離或脫落，通過血液流動(dòng)流向其他身體不問導(dǎo)致不良事件發(fā)生，并可能對(duì)患者康復(fù)產(chǎn)生重大影響。

一、涂層脫落的原因及危害

（一）涂層脫落的常見原因

機(jī)械磨損和化學(xué)降解是導(dǎo)致聚合物涂層脫落的主要原因。機(jī)械磨損是指介入器械與血管系統(tǒng)或其他器械相互作用，導(dǎo)致涂層聚合物結(jié)構(gòu)內(nèi)部以及聚合物和器械基底之間的化學(xué)鍵、分子間作用力改變，當(dāng)達(dá)到化學(xué)鍵能或分子間作用力閾值時(shí)發(fā)生斷裂導(dǎo)致聚合物與器械基底分離（刮落或剝落）。機(jī)械磨損通常發(fā)生在血管彎曲部位，以及硬化或狹窄血管需要進(jìn)行多次血管插管嘗試時(shí)?；瘜W(xué)降解是聚合物涂層結(jié)構(gòu)內(nèi)部的化學(xué)鍵以及聚合物與基底之間的化學(xué)鍵隨著與生理鹽水或脈動(dòng)血液的長期接觸而減弱。

因此聚合物涂層成分及涂覆結(jié)合方式、涂層厚度、產(chǎn)品儲(chǔ)存條件、血管內(nèi)操作頻率及熟練度、目標(biāo)血管的解剖情況等，均可通過機(jī)械磨損和化學(xué)降解方式影響涂層的穩(wěn)定性。

（二）涂層脫落的危害

涂層一旦脫落進(jìn)入血液中，聚合物顆粒即有可能栓塞靶血管的遠(yuǎn)端部分，或者通過體循環(huán)及肺循環(huán)栓塞心臟、肺、大腦和皮膚中的小型和中型血管。影響臨床結(jié)果的因素包括顆粒數(shù)量、顆粒大小、顆粒形態(tài)、受累器官。癥狀性反應(yīng)可能是自限性的，也可能導(dǎo)致局灶性或多灶性實(shí)質(zhì)壞死，并因重要器官受累導(dǎo)致梗死、致殘甚至患者死亡。

有報(bào)道在心臟觀察到聚合物涂層栓塞導(dǎo)致心肌缺血和梗死，在大腦觀察到聚合物顆粒圓形增強(qiáng)病變及周圍水腫，聚合物栓塞真皮血管導(dǎo)致皮膚損傷，表現(xiàn)為斑點(diǎn)和紫色片狀物。組織病理學(xué)顯示，在相關(guān)部位動(dòng)脈中有分層、顆粒狀、嗜堿性的外源性物質(zhì)。這些栓塞物通常被炎癥反應(yīng)包圍（大量中性粒細(xì)胞，顆粒細(xì)胞或肉芽腫形成）。

二、相關(guān)產(chǎn)品監(jiān)管現(xiàn)狀及科學(xué)評(píng)價(jià)的探索

（一）監(jiān)管現(xiàn)狀

血管內(nèi)導(dǎo)管/導(dǎo)絲等介入器械在歐盟及中國作為三類醫(yī)療器械管理，在美國作為二類醫(yī)療器械管理。目前，對(duì)帶涂層血管內(nèi)器械的上市前評(píng)價(jià)要求包括評(píng)價(jià)器械表面涂層潤滑性及穩(wěn)定性。申請(qǐng)人基本按照自行制訂的方法進(jìn)行涂層摩擦力以及穩(wěn)定性的研究，監(jiān)管部門通常會(huì)建議與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行模擬使用評(píng)價(jià)其性能指標(biāo)的實(shí)質(zhì)等同性。然而，針對(duì)涂層脫落的直接危害因素——微粒，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行檢測(cè)，未定義允許的尺寸閾值，也沒有嚴(yán)格定義在體外測(cè)試中產(chǎn)生顆粒的總體允許限制。

實(shí)際上，血管內(nèi)器械的微粒一直是監(jiān)管重點(diǎn)。目前對(duì)微粒的關(guān)注主要在于控制生產(chǎn)環(huán)境、工藝過程以及產(chǎn)品包裝引起的微粒?，F(xiàn)階段關(guān)于產(chǎn)品的微粒控制普遍沿用了各國藥典中對(duì)于小規(guī)格注射液的標(biāo)準(zhǔn)，即在光阻法下每個(gè)供試品含10μm以上的微粒不得過6000粒，含25μm以上的微粒不得過600粒，而在顯微計(jì)數(shù)法下每個(gè)供試品含10μm以上的微粒不得過3000粒，含25μm以上的微粒不得過300粒。

但是該微粒的評(píng)價(jià)方法未考慮脫落微粒的具體類型，并不能單獨(dú)通過該測(cè)試結(jié)果反映帶涂層產(chǎn)品臨床應(yīng)用時(shí)脫落導(dǎo)致微粒的真實(shí)情況。涂層脫落帶來的聚合物微粒栓塞將這一類問題提升到新的關(guān)注高度。

（二）科學(xué)評(píng)價(jià)探索

如何科學(xué)指導(dǎo)血管介入產(chǎn)品潤滑涂層的評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)控制，基本環(huán)節(jié)在于通過建立分類評(píng)價(jià)的思路，制定業(yè)內(nèi)認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)方法、設(shè)定可接受的微粒評(píng)價(jià)指標(biāo)，在不影響涂層潤滑性能的基礎(chǔ)上構(gòu)建閉環(huán)的評(píng)價(jià)證據(jù)鏈。

1、分類評(píng)價(jià)的意義

涂層的穩(wěn)定性及潤滑性評(píng)價(jià)都涉及測(cè)試周期（或稱為測(cè)試次數(shù)），也就是評(píng)估產(chǎn)品在經(jīng)歷幾個(gè)測(cè)試周期/次數(shù)后仍然能保持涂層的完整性及潤滑性。離開模擬測(cè)試周期/次數(shù)去看這些指標(biāo)是沒有實(shí)際意義的，而測(cè)試周期/次數(shù)的設(shè)定尚無標(biāo)準(zhǔn)，分類評(píng)價(jià)即對(duì)于不同作用部位以及不同適用范圍的產(chǎn)品，在進(jìn)行涂層穩(wěn)定性評(píng)估時(shí)，建議結(jié)合臨床實(shí)際制定不同的模擬測(cè)試周期/測(cè)試次數(shù)。例如血管內(nèi)導(dǎo)絲在血管中操作時(shí)間、操作次數(shù)會(huì)遠(yuǎn)多于經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣修復(fù)(TAVR)裝置；用于迂曲冠狀動(dòng)脈及神經(jīng)血管的導(dǎo)絲以及用于狹窄病變的產(chǎn)品，可能在反復(fù)通過迂曲狹窄時(shí)造成涂層摩擦脫落的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。因此宜根據(jù)臨床使用部位解剖特點(diǎn)及使用過程等具體情況對(duì)產(chǎn)品潤滑涂層的脫落風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類考慮。

2、涂層厚度的考量

目前各種涂層評(píng)價(jià)均未考量一個(gè)重要的因素——涂層厚度，涂層厚度不是越厚越好，相反，在滿足潤滑條件下較薄的涂層能降低涂層在血管內(nèi)脫落的風(fēng)險(xiǎn)。通過確定可能的最大循環(huán)計(jì)數(shù)來測(cè)試涂層的耐久性。比較循環(huán)計(jì)數(shù)與預(yù)定的耐久性標(biāo)準(zhǔn)，以評(píng)估器械上的涂層用量。明顯高于器械耐久性標(biāo)準(zhǔn)的循環(huán)計(jì)數(shù)可能是過量涂層的指示。

3、微粒評(píng)價(jià)

由于液體浸泡及使用過程中的摩擦是導(dǎo)致涂層脫落的主要因素，建議在模擬使用后評(píng)估涂層的穩(wěn)定性，穩(wěn)定性能的驗(yàn)證可與微粒評(píng)價(jià)進(jìn)行聯(lián)合評(píng)估，對(duì)于驗(yàn)證結(jié)果應(yīng)基于預(yù)期用途討論涂層脫落以及產(chǎn)生微粒是否可接受并給出合適理由。模擬使用應(yīng)能代表臨床最嚴(yán)苛的使用環(huán)境，并按照說明書要求進(jìn)行預(yù)處理，在模擬使用后收集微粒用顯微計(jì)數(shù)法不溶性微粒儀檢測(cè)并進(jìn)行量化，包括微粒粒徑及數(shù)量、微粒各區(qū)間的分布特征，量化的方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證；同時(shí)獲得顆粒的形貌以及類別，幫助分析顆粒的真實(shí)來源，為提升產(chǎn)品品質(zhì)提供幫助。