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基因治療領(lǐng)域的*--mRNA疫苗
據(jù)路透社3月15日?qǐng)?bào)道：美國(guó)政府正試圖說(shuō)服疫苗研發(fā)的德國(guó)公司CureVac搬遷到美國(guó)并壟斷其疫苗生產(chǎn)，而德國(guó)政府希望該公司能留在本國(guó)。那么，CureVac公司擁有什么重要的東西竟讓兩個(gè)國(guó)家政府直接出面進(jìn)行爭(zhēng)奪？答案就是——mRNA疫苗制備技術(shù)。
什么是mRNA疫苗
mRNA疫苗是將RNA在體外進(jìn)行相關(guān)的修飾后傳遞至機(jī)體細(xì)胞內(nèi)表達(dá)并產(chǎn)生蛋白抗原，從而導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)該抗原的免疫應(yīng)答，進(jìn)而擴(kuò)大機(jī)體的免疫能力[1,3]。
圖1：直接注射mRNA疫苗效果示意圖[2]
mRNA疫苗的分類(lèi)
mRNA疫苗分為非復(fù)制性mRNA(nonreplicating mRNA)和自擴(kuò)增mRNA(self-amplifying mRNA)兩類(lèi)：自擴(kuò)增mRNA不僅編碼目標(biāo)抗原，而且還編碼能夠使細(xì)胞內(nèi)RNA擴(kuò)增和蛋白表達(dá)的復(fù)制機(jī)制。非復(fù)制性mRNA疫苗僅編碼目標(biāo)抗原并包含5′和3′非翻譯區(qū)（UTR），它們提供對(duì)適應(yīng)性和先天免疫力的綜合刺激，即原位抗原表達(dá)和危險(xiǎn)信號(hào)傳遞，具備有以下應(yīng)用特性[2,3]
●可提供對(duì)適應(yīng)性和先天免疫力的綜合刺激，即原位抗原表達(dá)和危險(xiǎn)信號(hào)傳遞
●可以誘導(dǎo)“平衡”免疫反應(yīng)，包括體液和細(xì)胞效應(yīng)因子以及免疫記憶
●可結(jié)合不同的抗原而不會(huì)增加疫苗配制的復(fù)雜性
●可通過(guò)重復(fù)性的疫苗接種實(shí)現(xiàn)持續(xù)的免疫潛力提升，并且對(duì)載體沒(méi)有或有很少的免疫反應(yīng)
●熱穩(wěn)定mRNA疫苗可簡(jiǎn)化疫苗的運(yùn)輸和儲(chǔ)存
圖2：mRNA疫苗的示意圖及其抗原表達(dá)的機(jī)制[4]
mRNA疫苗的特點(diǎn)
相比傳統(tǒng)疫苗，mRNA疫苗生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、開(kāi)發(fā)速度快、無(wú)需細(xì)胞培養(yǎng)、成本低。相較與DNA疫苗，mRNA疫苗無(wú)需進(jìn)入細(xì)胞核，沒(méi)有整合至宿主基因組的風(fēng)險(xiǎn)，半衰期可以通過(guò)修飾進(jìn)行調(diào)整。
表1：mRNA疫苗的優(yōu)缺點(diǎn)
| 優(yōu)點(diǎn) | 不足 |
mRNA疫苗 | 研發(fā)快速，疫苗生產(chǎn)僅需40天 | mRNA在生理?xiàng)l件下的不穩(wěn)定性，易降解 |
無(wú)需任何的核定位信號(hào)、轉(zhuǎn)錄 | 引發(fā)不必要的免疫反應(yīng) | |
不會(huì)整合到基因組，避免可能的治療性突變 | 安全性和有效性有待驗(yàn)證 |
圖3：mRNA疫苗生產(chǎn)制備流程圖[4]
mRNA疫苗制備的改進(jìn)策略
由于mRNA自身的穩(wěn)定性差、易被組織內(nèi)的核酸酶降解、進(jìn)入細(xì)胞的效率較低、翻譯效率較低等問(wèn)題，這些缺陷限制了mRNA疫苗的應(yīng)用，不同的遞送載體對(duì)mRNA疫苗的穩(wěn)定性和翻譯效率也起到非常關(guān)鍵的作用，遞送載體可分為病毒載體和非病毒載體（包括脂質(zhì)體、非脂質(zhì)體、病毒、納米顆粒等）。因此需要進(jìn)行相關(guān)的改進(jìn)措施，以下是mRNA制備的藥理學(xué)改進(jìn)策略[2]。
1、合成帽類(lèi)似物或使用加帽酶通過(guò)與真核翻譯起始因子4E（EIF4E）結(jié)合來(lái)穩(wěn)定mRNA并增加蛋白翻譯
2、調(diào)節(jié)5′-非翻譯區(qū)（UTR）和3′-UTR中的元件來(lái)穩(wěn)定mRNA并增加蛋白翻譯
3、添加Poly（A）尾可使mRNA穩(wěn)定并增加蛋白質(zhì)翻譯
4、修飾核苷來(lái)減少先天免疫激活并增加翻譯
5、使用RNase III處理和快速蛋白質(zhì)液相色譜（FPLC）純化可降低免疫激活并增加翻譯
6、優(yōu)化序列或密碼子來(lái)增加翻譯
7、翻譯起始因子和其他方法的共同遞送來(lái)改變翻譯和免疫原性
圖4：體外轉(zhuǎn)錄（IVT）mRNA生產(chǎn)和裝配過(guò)程[5]
相關(guān)公司及疫苗簡(jiǎn)介
目前，已有多家企業(yè)以mRNA為研究基礎(chǔ)或擁有mRNA研發(fā)平臺(tái)，部分產(chǎn)品也已進(jìn)入臨床研究階段，相關(guān)信息如下表2、3所示。
表2：主要的mRNA疫苗公司概況
公司名稱(chēng) | 成立時(shí)期 | 注冊(cè)地 | 研究技術(shù)平臺(tái) |
Argos Therapeutics | 1997 | 美國(guó) | 擁有*免疫療法技術(shù)Arcelis平臺(tái) |
CureVac | 2000 | 德國(guó) | 擁有RNActive、RNArt、RNAntibody、RNAdjuvant 技術(shù)平臺(tái) |
BioNTech | 2008 | 德國(guó) | 擁有mRNA藥物/疫苗、細(xì)胞治療、抗體藥物等藥物研發(fā)平臺(tái) |
Moderna | 2010 | 美國(guó) | 擁有mRNA技術(shù)、交付技術(shù)和制造流程mRNA轉(zhuǎn)化藥物平臺(tái) |
eTheRNA Immunotherapies | 2013 | 比利時(shí) | 擁有基于APC激活mRNA平臺(tái)開(kāi)發(fā)新的免疫腫瘤療法 |
斯微生物 | 2016 | 中國(guó) | 擁有中國(guó)的mRNA藥物平臺(tái)和產(chǎn)品管線 |
注：以上信息均來(lái)自對(duì)應(yīng)公司信息
表3：相關(guān)mRNA疫苗及藥物臨床進(jìn)展概況
公司名 | 藥物編號(hào) | 適應(yīng)癥 | 臨床進(jìn)展 |
BioNTech |
BNT1222 | Melanoma（黑色素瘤） | Phase 2 |
BNT112 | Prostate cancer（前列腺癌） | Phase 1 | |
BNT115 | Ovarian cancer（卵巢癌） | Phase 1 | |
BNT113 | HPV16+ head and neckcancer1（HPV和頭頸癌） | Phase 1 | |
BNT162 | C/O/V/I/D-19 | Pre-clinical | |
CureVac | CV8102 | Melanoma、Adenoidcystic Carcinoma（黑色素瘤等腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)） | Phase 1 |
CV9202 | NSCLC（非小細(xì)胞肺癌） | Phase 1 | |
CV7202 | rabies virus（狂犬病病毒） | Phase 1 | |
CV7301 | Influenza (流感) | Pre-clinical | |
Moderna | mRNA-4157 | Solid tumors(實(shí)體瘤) | Phase 1 |
mRNA-4157 | Melanoma（黑色素瘤） | Phase 2 | |
mRNA-1647 | Cytomegalovirus (CMV，巨噬細(xì)胞病毒) | Phase 1 | |
mRNA-1893 | Zika（寨卡病毒） | Phase 1 | |
mRNA-1273 | C/O/V/I/D-19 | Phase 1 |
注：以上數(shù)據(jù)信息均來(lái)自對(duì)應(yīng)BioNTech 、CureVac 、Moderna公司公開(kāi)信息（截止日期：20200330）
制備所需關(guān)鍵原料
mRNA疫苗的制備需要多種原料來(lái)保證疫苗的成功開(kāi)發(fā)，翊圣生物作為國(guó)內(nèi)分子酶產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新ling導(dǎo)者，通過(guò)*分子酶雙向技術(shù)平臺(tái)、大規(guī)模蛋白發(fā)酵純化技術(shù)平臺(tái)，目前已成功開(kāi)發(fā)各類(lèi)分子酶相關(guān)原料的產(chǎn)品，并獲得了廣大用戶(hù)的認(rèn)可。
表4：相關(guān)mRNA疫苗所需原料
應(yīng)用 | 產(chǎn)品名稱(chēng) | 貨號(hào) | 規(guī)格 |
mRNA疫苗制備原料 | Vaccinia Capping Enzyme牛痘病毒加帽酶 | 10615ES76/84 | 500/2000 U |
T7 RNA Polymerase （50 U/μl） | 10618ES90/96 | 5000/25000U | |
GTP (100 mM) 鳥(niǎo)苷三磷酸溶液（100 mM） | 10132ES03 | 1 mL | |
RNase A (100 mg/mL) 核糖核酸酶A（100 mg/mL） | 10406ES03 | 1 mL |
應(yīng)用展望
mRNA疫苗以其生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、開(kāi)發(fā)速度快、成本低等正越來(lái)越受到各方的關(guān)注，將在腫瘤、傳染病及感染性疾病等預(yù)防和治療領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。
【1】苗鶴凡, 郭勇, 江新香. mRNA疫苗研究進(jìn)展及挑戰(zhàn)[J]. 免疫學(xué)雜志, 2016(05):446-449.
【2】Pardi N , Hogan M J , Porter F W , et al. mRNA vaccines — a new era in vaccinology[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2018.
【3】Kramps T., Elbers K. (2017) Introduction to RNA Vaccines. In: Kramps T., Elbers K. (eds) RNA Vaccines. Methods in Molecular Biology, vol 1499. Humana Press, New York, NY
【4】Maruggi G , Zhang C , Li J , et al. mRNA as a Transformative Technology for Vaccine Development to Control Infectious Diseases[J]. Molecular Therapy, 2019.
【5】Sergio Linares-Fernández, Céline Lacroix, ,Tailoring mRNA Vaccine to Balance Innate/Adaptive Immune Response,Trends in Molecular Medicine,Volume 26, Issue 3,2020,Pages 311-323,
關(guān)于翊圣生物
上海翊圣生物科技有限公司（Yeasen Biotech Co., Ltd）成立于2009年，是國(guó)家高新技術(shù)型企業(yè)，長(zhǎng)期專(zhuān)注于分子酶原料及建庫(kù)試劑盒等產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)。
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翊圣生物擁有*分子酶雙向技術(shù)平臺(tái)、大規(guī)模蛋白發(fā)酵純化技術(shù)平臺(tái)、高效抗體篩選技術(shù)平臺(tái)，目前已成功開(kāi)發(fā)各類(lèi)診斷分子酶、二代測(cè)序建庫(kù)酶等40余種，并實(shí)現(xiàn)工業(yè)放大。翊圣生物開(kāi)發(fā)的PCR類(lèi)、NGS類(lèi)、體外診斷（IVD）和相關(guān)酶原料等產(chǎn)品獲得了廣大客戶(hù)的認(rèn)可。此外，我們還為工業(yè)客戶(hù)提供定制化開(kāi)發(fā)服務(wù)，以滿(mǎn)足個(gè)性化需求
