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為了讓糖尿病患者在治療時有更多的選擇，一些新型的治療糖尿病藥物在21世紀初應運而生，如胰高糖素樣肽-1(GLP-1)類似物。司美格魯肽(Semaglutide，又稱索馬魯肽)作為GLP-1類似物的代表藥物之一，在多個臨床試驗研究已經(jīng)證明聯(lián)合不同的口服降糖藥可以有效控制血糖，并能夠使患者減輕體重、減少收縮壓及改善胰島β細胞功能，其三種劑型（降糖注射劑Ozempic、口服降糖藥Rybelsus和用于減重的注射劑Wegovy）在2023年銷售額超過了200億美元，因其在降糖減重領(lǐng)域的出色表現(xiàn)，業(yè)內(nèi)預計司美格魯肽在未來一段時間內(nèi)仍會保持強勁的銷售態(tài)勢，吸引不少企業(yè)爭相布局！
司美格魯肽的主鏈結(jié)構(gòu)為一個含有29個氨基酸的中間體多肽Arg34GLP-1(9-37)或含有27個氨基酸的中間體多肽Arg34GLP-1(11-37)，該中間體多肽生產(chǎn)制造主要有化學合成法、生物制備法，相對于化學合成法，生物制備法突破了產(chǎn)能瓶頸，更適合大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)，可進一步降低生產(chǎn)成本，帶來更加明顯的經(jīng)濟效益增長。
表1. 司美格魯肽中間體多肽生物制備法舉例
生物制備法（舉例1） | 生物制備法（舉例1） | |
基因合成 | 合成融合蛋白序列，包括一段融合肽、 腸激酶酶切位點和目的主分子序列 | 合成帶有GLP-1(9-37)基因序列 且為串聯(lián)表達序列 |
工程菌構(gòu)建 | 導入到大腸桿菌中，構(gòu)建重組工程菌 | 導入到大腸桿菌中，構(gòu)建重組工程菌 |
融合蛋白表達 | 通過優(yōu)化融合肽序列，改變蛋白等電點及 親水性等性質(zhì)，有效提高了融合蛋白的表達量 | 高密度發(fā)酵誘導后獲得表達GLP-1(9- 37)的串聯(lián)表達包涵體蛋白， 復性得到可溶蛋白 |
中間體多肽獲得 | 融合蛋白經(jīng)過腸激酶酶切、純化等步驟后可得到 司美格魯肽中間體多肽Arg34GLP-1(9-37) | 可溶蛋白經(jīng)過Kex2酶以及羧肽酶B兩步酶切、 純化等步驟后即可獲得司美格魯肽中間體多肽GLP-1(9-37) |
腸激酶或Kex2酶搭配羧肽酶B作為司美格魯肽主肽鏈（生物制備法）關(guān)鍵酶切原料，酶切效果和價格成本對生產(chǎn)至關(guān)重要。翌圣生物致力為廣大藥企提供穩(wěn)定的酶原料，在司美格魯肽生產(chǎn)中可以提供高質(zhì)量的酶、完善的質(zhì)控標準品來幫助客戶提高產(chǎn)能及批次穩(wěn)定性、降低成本、快速切入市場。
翌圣生物針對司美格魯肽整體解決方案
重組腸激酶
重組腸激酶（rEK）是高純度的牛腸激酶輕鏈亞基，它有著和天然提取的腸激酶同樣特異的切割酶活性，切割位點Asp-Asp-Asp-Asp-Lys，可去除位于蛋白N-末端的融合蛋白，以除去不需要的融合標簽，是N末端融合通常選擇的蛋白酶,在其他殘基的不規(guī)則切割發(fā)生水平較低。
翌圣目前可提供不同來源、不同級別、是否帶His標簽的重組腸激酶，供客戶選擇。
表2.翌圣重組腸激酶系列產(chǎn)品選購指南
產(chǎn)品貨號 | 20395ES | 20396ES | 20401ES | 20400ES |
中文名稱 | 酵母表達重組腸激酶 (His標簽) | 酵母表達重組腸激酶 (His標簽)-GMP級 | 大腸桿菌表達重組腸激酶(不帶標簽) | 大腸桿菌表達重組腸激酶 (不帶標簽)-GMP級 |
產(chǎn)品級別 | R&D級別 | GMP級別 | R&D級別 | GMP級別 |
來源 | 畢赤酵母重組表達 | 畢赤酵母重組表達 | 大腸桿菌重組表達 | 大腸桿菌重組表達 |
活性 | 5 U/uL | 5 U/uL | ≥5 U/uL | |
標簽 | His標簽 | His標簽 | 不帶標簽 | 不帶標簽 |
酶去除 | 可通過Ni2+親和柱輕松去除 | 可用陰離子交換樹脂（如DEAE-FF）純化去除 | ||
活性定義 | 一個活性單位定義為25℃條件下，酶切12-16 h，在25 mM Tris-HCl，pH 8.0緩沖體系下，將500 μg帶有腸激酶酶切位點的融合蛋白切開95%所需要的酶量。 | |||
特異性強：特定的蛋白酶，切割前面含有四個天冬氨酸的賴氨酸羧基端位點：Asp-Asp-Asp-Asp-Lys；
純度高：不含其他蛋白酶，無非特異性切割；
無動物源性：重組生產(chǎn)，無外源性的病毒污染，生產(chǎn)過程不使用任何動物源原料；
質(zhì)量穩(wěn)定：批量生產(chǎn)，可保證穩(wěn)定連續(xù)的批次生產(chǎn)；產(chǎn)品批次間無差異，質(zhì)量穩(wěn)定；
產(chǎn)能充足：500L 發(fā)酵罐可獲得~50 MU腸激酶，翌圣擁有5L-1500L不同體系發(fā)酵罐，滿足不同客戶不同階段對于產(chǎn)品批量要求；
不同等級產(chǎn)品供應：R&D級別（20395ES、20401ES）、GMP級別（20396ES、20400ES），GMP級別產(chǎn)品符合ISO 13485質(zhì)量管理體系。
腸激酶酶活測試：
圖1. 翌圣腸激酶（20395ES）與競品N的酶切效果一致
備注：陽性底物（20391ES）是一種通過DDDDK（腸激酶識別切割位點）連接兩段特定蛋白序列所構(gòu)成的融合蛋白，其整體分子量約為64.6 kDa，能夠被腸激酶特異性切割成兩個獨立的蛋白片段，其分子量分別約為27.9 kDa和36.6 kDa。本品作為腸激酶底物，可以用于重組或天然腸激酶的半定量或定性酶活性檢測。
腸激酶純度測試：
圖2. 翌圣腸激酶（20395ES）純度大于95%
備注：腸激酶理論值22.7 kDa，由于畢赤酵母表達后糖基化的影響，SDS-PAGE顯示目的蛋白的分子量約40 kDa。一般糖基化修飾后的條帶跑膠會存在向上稍微彌散帶（如右圖），我司也可提供去糖基化酶Endo H（Cat#20414)給客戶，供客戶去糖基化后跑膠測純度（如左圖）。
重組Kex2酶、羧肽酶B
表3 翌圣重組Kex2酶、羧肽酶B產(chǎn)品選購指南
產(chǎn)品貨號 | 20418ES | 20417ES |
中文名稱 | Recombinant Kex2 Protease, Expressed in Yeast 酵母表達重組雙堿性內(nèi)切酶 | Recombinant CPB, Expressed in E.coli 大腸桿菌表達重組羧肽酶B |
產(chǎn)品級別 | GMP級別 | GMP級別 |
來源 | 畢赤酵母重組表達 | 大腸桿菌重組表達 |
活性 | ≥10.0 units/mg pro | ≥170 USP units/mg pro |
切割位點 | 特異性識別和切割Arg-Arg、Lys-Arg等雙堿性氨基酸羧基端肽鍵 | 專一水解蛋白質(zhì)C-末端堿性氨基酸（賴氨酸、精氨酸、組氨酸）的氨基端 |
產(chǎn)品應用 | 1.多肽藥物生產(chǎn)中的工藝酶切。 2.蛋白質(zhì)的酶解和肽圖分析、測序等。 | 1. 重組胰島素及其類似物的生產(chǎn)。 2. 蛋白質(zhì)C-末端氨基酸的測定。 3. 蛋白質(zhì)C-末端組氨酸標簽的去除。 4. 其他重組多肽類物質(zhì)的生產(chǎn)。 5. 某些特殊化合物的酶促合成。 |
Kex2酶搭配羧肽酶B：串聯(lián)表達工藝需求，酶切后的司美格魯肽中間體產(chǎn)量高
ISO認證超潔凈分子酶生產(chǎn)基地-UCF.ME，基地配備工業(yè)級AKTA純化與理化分析設(shè)備、百升級高密度發(fā)酵機組、萬級標準潔凈車間和自動化生產(chǎn)線。擁有 5L、10L、30L、100L、500L 和 1,500L 等不同規(guī)格的發(fā)酵純化系統(tǒng)，在分子酶產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域具備從 5L 到 1,500L 的逐級放大生產(chǎn)能力，可充分滿足下游客戶在研發(fā)、中試與大規(guī)模生產(chǎn)等不同階段的核心酶原料需求。
產(chǎn)品名稱 | 貨號 | 規(guī)格 | 目錄價/元 |
Recombinant Enterokinase, His, Expressed in Yeast 酵母表達重組腸激酶(His標簽) | 20395ES60/76/90 | 100 U/500 U /5000 U | 425/1245/6745 |
Enterokinase,Recombinant,Expressed in E.coli 大腸桿菌表達重組腸激酶(不帶標簽) | 20401ES60/76/90 | 100 U/500 U /5000 U | 425/1245/6745 |
Cleavage Control Protein（Enterokinase） 腸激酶酶切陽性底物 | 20391ES03/11 | 1 mg/4 mg | 395/795 |
Recombinant Kex2 Protease, Expressed in Yeast 酵母表達重組雙堿性內(nèi)切酶 | 20418ES60 | 100 μg | 1945 |
Recombinant CPB, Expressed in E.coli 大腸桿菌表達重組羧肽酶B | 20417ES03/10 | 1 mg/10 mg | 735/2285 |
產(chǎn)品名稱 | 貨號 | 規(guī)格 | 目錄價/元 |
Endo H糖苷內(nèi)切酶H | 20414ES92/97 | 10000 U/ 50000 U | 585/2195 |
