靶向療法來襲，抗體偶聯(lián)藥物聯(lián)合治療有望治愈兒童白血病

盡管近幾年兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的存活率已經(jīng)有了顯著的提高。其中90%的患者有望被治療，但是不可避免的是，患者必須要接受煎熬的化療過程。而且這帶給孩子們的將是伴隨終生的副作用，不育甚至是繼發(fā)性癌癥，而且有些白血病患者對(duì)化療藥物表現(xiàn)為耐受。這也是當(dāng)今ALL治療一直難以克服的一個(gè)障礙。
如果患者在經(jīng)過*輪強(qiáng)化治療后，白血病的殘余細(xì)胞數(shù)量仍然處于一個(gè)高水平狀態(tài)，也就意味癌癥有很大的幾率復(fù)發(fā)，如果癌細(xì)胞卷土重來，那就更不容易對(duì)付了。那么如何*這些殘留癌細(xì)胞，解決化療抵抗的問題呢？
化療抵抗的幕后黑手—5T4蛋白
近期，曼徹斯特大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致zui常見的兒童白血病產(chǎn)生化療抵抗的幕后黑手5T4，它是存在在細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì)。這也就意味著5T4或是治療白血病的新靶點(diǎn)。對(duì)此，相關(guān)人員進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，并且令人驚喜的是，早期的研究表明使用抗體偶聯(lián)藥物（ADC）靶向5T4蛋白可以有效改善兒童白血病的治療。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Haematologica》雜志上。
這項(xiàng)研究由Vaskar Saha教授和Peter Stern教授領(lǐng)導(dǎo)完成，相關(guān)研究人員根據(jù)*輪化療后的癌細(xì)胞剩余數(shù)量，進(jìn)行分析確定為低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的兒童的樣本。研究發(fā)現(xiàn)5T4陽性白血病細(xì)胞在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者中占有很高的比例，相反在初始治療反應(yīng)良好的兒童樣本中并未檢測(cè)到該標(biāo)記物。5T4陽性白血病細(xì)胞數(shù)量明顯的增多，這也就意味著盡管只存在極少數(shù)的殘留癌細(xì)胞，仍會(huì)導(dǎo)致白血病的復(fù)發(fā)。在接受化療期間，研究人員發(fā)現(xiàn)5T4蛋白這只“幕后黑手”會(huì)幫助白血病干細(xì)胞從血管遷移到骨髓，為其找到安全庇護(hù)所，這就使得這些殘留癌細(xì)胞更難*，5T4蛋白*充當(dāng)了化療的保護(hù)傘。

ADC藥物作用機(jī)制
抗體偶聯(lián)藥物（ADC）靶向治療
研究過程中使用移植到小鼠中的人白血病系統(tǒng)模型，接受輝瑞公司研發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）A1mcMMAF治療，該藥物可以靶向表面具有5T4蛋白的細(xì)胞并遞送對(duì)細(xì)胞有毒性的物質(zhì)，抗體和細(xì)胞物的契合是抗體偶聯(lián)藥物*的優(yōu)勢(shì)，可謂是“的”。藥物能夠利用抗體的特異性能夠極大提高化學(xué)藥物有效性，并同時(shí)顯著降低細(xì)胞毒性藥物的副作用。

5T4-ADC試驗(yàn)設(shè)計(jì)
在進(jìn)行單獨(dú)治療的一組，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示出了非常有效的效果。除此之外，研究人員還對(duì)小鼠進(jìn)行了聯(lián)合治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)ADC藥物聯(lián)合地塞米松進(jìn)行誘導(dǎo)治療時(shí)，小鼠的存活率也顯著提高。
領(lǐng)導(dǎo)該研究的Vaskar Saha教授表示：“雖然這只是一項(xiàng)早期試驗(yàn)，但我們的研究結(jié)果表明，存在于細(xì)胞表面的5T4蛋白，可以保護(hù)白血病細(xì)胞逃脫標(biāo)準(zhǔn)化療，從而引起其耐藥性和復(fù)發(fā)，通過在小鼠體內(nèi)靶向5T4，我們已經(jīng)證明了抗體偶聯(lián)藥物可以選擇性地攻擊耐藥性白血病細(xì)胞。
Bloodwise研究主任Alasdair Rankin博士說：“目前針對(duì)兒童急性淋巴白血病的化療，并不總是有效的，并且可能導(dǎo)致終身的副作用。在醫(yī)療盛行的大環(huán)境下，靶向療法是處于抗癌藥物開發(fā)的地位，不管是單獨(dú)應(yīng)用還是聯(lián)合應(yīng)用，這種療法zui終都可以使治療過程變得溫和有效。這些早期研究結(jié)果有望開辟一個(gè)靶向治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病新藥物的新局面。
關(guān)于輝瑞的在研ADC藥物
向腫瘤細(xì)胞靶向遞送抑制劑是目前腫瘤醫(yī)療的主要思路之一，而ADC（抗體偶聯(lián)藥物）藥物的興起被認(rèn)為是這一藥物研究方向的重要突破口。因此，諸多制藥公司也在ADC藥物研究上做了大量投入。當(dāng)然少不了制藥*—輝瑞。
其中輝瑞的在研ADC新藥inotuzumab ozogamicin 已獲FDA優(yōu)先審評(píng)資格，如果一切順利的話，藥物將會(huì)獲批用于成人復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病。為白血病患者提供新的臨床治療方案。inotuzumab ozogamicin包含一種以 CD22 為靶點(diǎn)的單克隆抗體（mAb）與細(xì)胞毒制劑偶聯(lián)。通過靶向惡性B細(xì)胞上的CD22抗原后內(nèi)化進(jìn)入胞內(nèi)，釋放出細(xì)胞毒制劑刺孢霉素，從而摧毀癌細(xì)胞。
關(guān)于急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）
急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）是一種侵襲性白血病，成人預(yù)后不良。目前的基礎(chǔ)治療，采用密集和長(zhǎng)期的化療方式。據(jù)估計(jì)，2017年將在美國(guó)診斷出5970例ALL 病例，約2/5的病例發(fā)生于成人?，F(xiàn)有的治療方案，對(duì)于新診斷ALL成人患者的*約為20%至40%。復(fù)發(fā)或難治ALL的成人患者的五年總生存率低于10%。