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在其他技術(shù)中，GMP制造商通過實(shí)施符合ASTM E2656的實(shí)時(shí)檢測(cè)（RTT）來利用PAT，為制藥用水的總有機(jī)碳（TOC）檢測(cè)提供了標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐。在線TOC數(shù)據(jù)有多種使用方式——過程監(jiān)控、過程控制和過程理解。RTT經(jīng)驗(yàn)證可提供過程監(jiān)控、過程控制和過程理解，以實(shí)時(shí)將水放行用于生產(chǎn)。

在考慮將RTT集成到當(dāng)前制造/生產(chǎn)實(shí)踐中時(shí)，需要注意以下幾個(gè)階段：準(zhǔn)備任務(wù)、實(shí)施程序和持續(xù)維護(hù)。下面概述了RTT項(xiàng)目各階段的步驟方法，其中包括每個(gè)階段成功的關(guān)鍵要素。

啟動(dòng)RTT項(xiàng)目需要團(tuán)隊(duì)、理由和變更控制批準(zhǔn)。將質(zhì)量檢測(cè)從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移到基層生產(chǎn)車間需要各職能部門的集體努力并達(dá)成共識(shí)，以建立基于風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)策略，從而實(shí)施在線TOC以實(shí)現(xiàn)水的實(shí)時(shí)放行。強(qiáng)烈建議來自所有相關(guān)職能部門的管理人員加入該團(tuán)隊(duì)，包括：質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、驗(yàn)證、制造工程、設(shè)施/公用工程、計(jì)量和生產(chǎn)。

從第1階段到最終實(shí)施，變更控制委員會(huì)將參與審查、批準(zhǔn)/否決和監(jiān)控所獲得變更的長期影響。變更控制委員會(huì)的職能是在RTT項(xiàng)目的整個(gè)過程中確保過程完整性并遵守法規(guī)要求。

在采用任何新技術(shù)時(shí)，都需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)于RTT，與該項(xiàng)目相關(guān)的兩個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)是引入新技術(shù)并確保儀器記錄的檢測(cè)結(jié)果能夠指示水循環(huán)沿線的所有使用點(diǎn)（POU）。實(shí)施階段包括一項(xiàng)橋接研究和一項(xiàng)POU可比性研究，以說明這些風(fēng)險(xiǎn)。在進(jìn)行這些研究之前，應(yīng)進(jìn)行失敗模式和影響分析（FMEA，F(xiàn)ailure Mode and Effects Analysis），以評(píng)估過渡到新技術(shù)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，確定儀器記錄的位置，并考慮對(duì)水回路中每個(gè)POU的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行排序。

在準(zhǔn)備執(zhí)行FMEA時(shí)，有必要評(píng)估將發(fā)生變化的當(dāng)前與未來階段參數(shù)——采樣計(jì)劃、不合格（OOS）報(bào)告、設(shè)備地圖、標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）、水系統(tǒng)設(shè)計(jì)、POU關(guān)鍵性等。定義這些參數(shù)以及它們會(huì)發(fā)生的變化最終會(huì)影響FMEA。

在啟動(dòng)FMEA時(shí)，應(yīng)考慮將要引入的技術(shù)。要過渡到RTT，當(dāng)前和未來階段的儀器在儀器確認(rèn)和方法驗(yàn)證上應(yīng)該“同等”或“同類”。方法驗(yàn)證包括準(zhǔn)確性、精密度、穩(wěn)健性、靈敏度、特異性、系統(tǒng)適用性、檢測(cè)限和定量限協(xié)議，以確定方法是否適合其預(yù)期用途。

完成FMEA后，可根據(jù)最能反映所有POU的水回路區(qū)域確定RTT儀器記錄的位置。當(dāng)水通過并返回儲(chǔ)罐時(shí)，返回儲(chǔ)罐的POU最有可能捕獲和記錄指示所有其他POU的檢測(cè)值。有少數(shù)例外情況，可能需要第二臺(tái)用于RTT的記錄儀器（例如，閉環(huán)回路或熱交換器）；然而，大多數(shù)情況下，返回到儲(chǔ)罐的儀器能準(zhǔn)確涵蓋整個(gè)水系統(tǒng)。

實(shí)施階段在RTT流程概述中顯示為淺橙色，因?yàn)樗亲罱K用戶可以/可能外包給RTT解決方案提供商的階段。解決方案提供商可能會(huì)有一個(gè)與實(shí)施階段相關(guān)的驗(yàn)證支持包（VSP），其中包含適用于RTT驗(yàn)證的所有必要的儀器安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）和性能確認(rèn)（PQ）指標(biāo)。除實(shí)施階段外，最終用戶還擁有第1階段（組織和定義）、第2階段（風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估）、第4階段（報(bào)告/數(shù)據(jù)處理）和第5階段（維護(hù)）的要素和可交付成果，使實(shí)施階段成為流程的*階段。

對(duì)于RTT項(xiàng)目，從當(dāng)前的實(shí)驗(yàn)室取樣實(shí)踐階段轉(zhuǎn)變?yōu)槲磥淼脑诰€監(jiān)測(cè)和實(shí)時(shí)水放行階段，首先需要標(biāo)準(zhǔn)的儀器安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)（IOPQ）來驗(yàn)證未來階段的儀器。

橋接研究有助于根據(jù)ASTM E2656要求，將未來階段與當(dāng)前階段的性能進(jìn)行比較，即未來階段儀器必須與當(dāng)前階段性能“相當(dāng)或更好”。通過比較當(dāng)前階段的實(shí)驗(yàn)室儀器與未來階段的在線儀器的性能，橋接研究包括實(shí)施階段的方法轉(zhuǎn)移和方法等效性要素。

最后，風(fēng)險(xiǎn)最高的POU將由FMEA確定，每個(gè)POU上的TOC屬性將與安裝的記錄儀器進(jìn)行比較。這樣做，可確保安裝的RTT記錄儀器輸出反映水回路中所有POU的檢測(cè)值，并完成POU可比性研究。

21 CFR第11部分是數(shù)據(jù)可靠性的較佳之作，適用于制藥、生物技術(shù)、化妝品、醫(yī)療器械及食品飲料行業(yè)。維護(hù)受保護(hù)的/登錄、控制數(shù)據(jù)/元數(shù)據(jù)以及生成審計(jì)追蹤只是維護(hù)數(shù)據(jù)可靠性法規(guī)的幾種方法。

在RTT情況下，遠(yuǎn)程登錄和具有相關(guān)審計(jì)追蹤的可傳輸數(shù)據(jù)對(duì)于限制直接訪問記錄工具的需求非常有價(jià)值。擁有一個(gè)具有專業(yè)知識(shí)的內(nèi)部IT部門，以這種方式*依靠SCADA系統(tǒng)路由數(shù)據(jù)是一種選擇；然而，現(xiàn)在有一些固件和軟件包允許用戶將數(shù)據(jù)從在線儀器記錄中分離出來，并連接到QC/QA實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行簽核，同時(shí)保持必要的審計(jì)追蹤，以便于RTT等應(yīng)用訪問和使用。

設(shè)置操作和警報(bào)限值也是報(bào)告/數(shù)據(jù)處理階段的關(guān)鍵要素。從建立過程能力指數(shù)（Cpk）和過程性能指數(shù)（Ppk）開始，將提供對(duì)工藝性能隨時(shí)間變化的統(tǒng)計(jì)洞察力。Cpk和Ppk量化了外部限制與過程中心的標(biāo)準(zhǔn)偏差。使用已知的Cpk和Ppk定義操作和警報(bào)限值將有助于識(shí)別RTT的趨勢(shì)，并在違反操作或警報(bào)限值的情況下建立程序和響應(yīng)。

對(duì)于任何資本支出設(shè)備，為實(shí)現(xiàn)*佳的儀器壽命，維護(hù)是必要的，而且還需要為記錄儀器發(fā)生故障的事件做好計(jì)劃。對(duì)于RTT，應(yīng)考慮冗余、預(yù)防性維護(hù)和不合格（OOS）程序。

簡單地維護(hù)實(shí)驗(yàn)室實(shí)踐（當(dāng)前階段）SOP可能是一種冗余形式，以防在線記錄儀器出現(xiàn)故障。預(yù)防性維護(hù)方案應(yīng)由RTT儀器供應(yīng)商確定，并且可以安排例行維護(hù)訪問。對(duì)于實(shí)驗(yàn)室和RTT期間的OOS，F(xiàn)DA的《藥品生產(chǎn)OOS檢測(cè)結(jié)果調(diào)查行業(yè)指南》（Guidance for Industry on Investigating OOS Test Results for Pharmaceutical Production）詳細(xì)說明了處理OOS的*佳實(shí)踐。

在滿足當(dāng)今生產(chǎn)需求的壓力下，許多公司正在采用PAT來提高運(yùn)營效率和精益過程。RTT提供過程理解、過程控制、效率提升和優(yōu)化，同時(shí)確保精確、準(zhǔn)確和穩(wěn)健的數(shù)據(jù)符合數(shù)據(jù)可靠性要求。

例如，在下圖中圈出的情況中，實(shí)時(shí)監(jiān)控將提供做出實(shí)時(shí)決策所需的數(shù)據(jù)，并提供對(duì)污染源的洞察。如果TOC值和電導(dǎo)率值增加超出正常范圍，而無機(jī)碳水平保持在控制范圍內(nèi)，則檸檬酸等污染物可能是罪魁禍?zhǔn)住?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">借助經(jīng)過驗(yàn)證的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，RTT為未來的工廠提供做出重要決策、實(shí)時(shí)排除故障并優(yōu)化效率的能力。