介紹
對于藥品質(zhì)量控制（QC）檢測，過渡到制藥4.0代表著對傳統(tǒng)方法的改進(jìn)，以及向自動化、實時檢測（RTT）/實時放行檢測（RTRT）和過程分析技術(shù)（PAT）轉(zhuǎn)變。這種轉(zhuǎn)變適用于產(chǎn)品和工藝參數(shù)的分析，包括常規(guī)產(chǎn)品檢測、制藥用水監(jiān)測、原材料和活性藥物成分檢測，及持續(xù)的過程驗證和控制，例如清潔驗證。除了自動化之外，這一演變的一個關(guān)鍵組成部分是數(shù)字化。數(shù)字化和自動化不僅有可能*改變QC效率，而且還可以通過減少人為錯誤和可變性來提高質(zhì)量和合規(guī)性。
質(zhì)量控制轉(zhuǎn)型的三個關(guān)鍵因素是：
自動化檢測
在線監(jiān)測
數(shù)字化
重點領(lǐng)域
原材料、活性藥物成分和最終產(chǎn)品的檢測
公用工程監(jiān)測（如制藥用水監(jiān)測）
清潔驗證
軟件
隨著制藥公司從數(shù)字化的角度向制藥4.0邁進(jìn)，他們專注于數(shù)據(jù)可靠性、數(shù)據(jù)的自動轉(zhuǎn)錄以及使用先進(jìn)的數(shù)據(jù)分析進(jìn)行持續(xù)的過程控制。除了數(shù)字化轉(zhuǎn)型之外，他們的目標(biāo)是將大量常規(guī)檢測轉(zhuǎn)移到線上，并尋找可以提高生產(chǎn)力和/或提供先進(jìn)過程控制的平臺。
此外，從日常運(yùn)營角度看，QC實驗室正在尋求實用的方法來精簡過程，在實驗室中用更少的分析師來管理檢測（在疫情期間，伴隨社交距離的要求，這一方面尤為重要），并完成更多遠(yuǎn)程工作和數(shù)據(jù)審查。因此，“精益實驗室"計劃對于幫助自動化任務(wù)、提高效率并為制藥4.0運(yùn)營模式做出貢獻(xiàn)是不可少的。
自動化檢測
在當(dāng)今的QC實驗室中，提高效率以安全、快速地放行產(chǎn)品，同時保持合規(guī)性至關(guān)重要。實驗室越來越依賴設(shè)備和技術(shù)來減輕工作、提高生產(chǎn)力并更快地監(jiān)測趨勢。通過采用技術(shù)來最大限度地減少可重復(fù)的任務(wù)，例如樣品制備，或切換到高通量在線檢測，實驗室可以節(jié)省時間和資源，同時最大限度地提高產(chǎn)量。自動化還減少了與各種過程相關(guān)的人工誤差數(shù)量和可變性，從而盡可能減少重新檢測，確保更好的質(zhì)量。同時提供了一種基于風(fēng)險的方法來優(yōu)化檢測并減輕分析師重復(fù)的手動任務(wù)，因此他們可以專注于更具戰(zhàn)略性的活動。
示例
細(xì)菌內(nèi)毒素檢測的微流體自動化
使用向心微流體平臺的自動化是當(dāng)今市場上簡單的內(nèi)毒素檢測自動化形式，它大大減少了內(nèi)毒素檢測實驗的手動設(shè)置步驟。微流體自動化利用微通道網(wǎng)來引導(dǎo)和混合流體以進(jìn)行自動化內(nèi)毒素測定，從而顯著減少手動操作時間。
通過最大限度地減少移液步驟，向心微流體自動化降低了分析設(shè)置的復(fù)雜性，并降低了導(dǎo)致代價高昂的重新檢測的風(fēng)險和出錯機(jī)率。預(yù)嵌入的標(biāo)準(zhǔn)品和陽性產(chǎn)品對照（PPC）用于自動化標(biāo)準(zhǔn)曲線和PPC峰值，從而為實驗室節(jié)省大量時間并減少移液步驟和出錯機(jī)會。此外，微流控液體處理為最終用戶精確稱量所有液體，這意味著在移液實際操作過程中通常需要的精度會降低。
總體而言，通過微流體自動化，藥典內(nèi)毒素檢測可以輕松、快速地進(jìn)行，且出錯的機(jī)率更小。手動操作步驟僅用于為內(nèi)毒素檢測、樣品和1mL鱟試劑進(jìn)行移液——*合規(guī)的內(nèi)毒素檢測可在9分鐘內(nèi)完成設(shè)置，僅需27個移液步驟，可以檢測最多21個樣品和最多5點標(biāo)準(zhǔn)曲線。微流體自動化使實驗室能實現(xiàn)他們想要的高通量檢測和簡單的分析設(shè)置，而不必?fù)?dān)心占用空間、復(fù)雜的驗證或合規(guī)性。當(dāng)運(yùn)行檢測時，數(shù)據(jù)每五秒傳輸一次到軟件，使分析人員可以在整個檢測過程中頻繁檢查進(jìn)度并實時查看數(shù)據(jù)。此自動化檢測與符合21 CFR Part 11的軟件相結(jié)合，展示了實驗室使用簡單且可定制的平臺實現(xiàn)效率和數(shù)據(jù)可靠性的動力。
在線監(jiān)測
通過轉(zhuǎn)向在線QC檢測和持續(xù)監(jiān)測質(zhì)量參數(shù)，可以獲得重要價值。在線水監(jiān)測就是一個很好的例子。隨著2004年P(guān)AT指導(dǎo)文件的發(fā)布，企業(yè)開始考慮在全自動/在線狀態(tài)下的水檢測會是什么樣子。直到最近，這些技術(shù)才得以更大規(guī)模地實施。制藥行業(yè)現(xiàn)在正在向PAT工具和應(yīng)用過渡，如對總有機(jī)碳（TOC）和電導(dǎo)率的實時檢測，并且，藥典規(guī)定的四種制藥用水屬性（TOC、電導(dǎo)率、內(nèi)毒素和微生物）的自動化檢測技術(shù)的發(fā)布只是時間問題。這些來自PAT的實時數(shù)據(jù)確保過程得到控制和充分理解，同時節(jié)省采樣和分析時間，并做到根據(jù)信息快速做出決策。
示例1
生產(chǎn)用制藥用水的實時檢測（RTT）
在線水質(zhì)監(jiān)測在制藥和生物技術(shù)行業(yè)已十分普遍，提供水質(zhì)的實時檢測并與PAT保持一致；但為了通過使用在線儀器將水放行到生產(chǎn)中，在線水監(jiān)測系統(tǒng)必須根據(jù)RTT的藥典要求進(jìn)行適當(dāng)驗證。目前階段，實驗室和在線監(jiān)測通過抓樣進(jìn)行制藥用水的藥典檢測和放行，兩者是分離開的。這引入了污染的可能性，并延遲了水放行到生產(chǎn)中。RTT消除了這些低效率，為制藥和生物技術(shù)公司節(jié)省了時間和金錢。要實施RTT，必須考慮各種要素以便將質(zhì)量源于設(shè)計（QBD）構(gòu)建到過程中并降低患者風(fēng)險、過程風(fēng)險和業(yè)務(wù)風(fēng)險。制藥用水的實時檢測和放行的主要好處和考慮因素包括：
可以安裝在線儀器用于過程監(jiān)測、控制和理解。RTT通過從實驗室取樣監(jiān)測后對水放行過渡到實時在線監(jiān)測和放行來實現(xiàn)這些操作。
與標(biāo)準(zhǔn)實驗室抓樣相比，RTT提供實時過程控制和理解，降低生產(chǎn)風(fēng)險和患者風(fēng)險。RTT實時建立參數(shù)以保護(hù)工藝決策，減少批次放行的時間，消除中間的樣品處理，節(jié)省時間和金錢。
要成功實施RTT，需要考慮許多因素，例如技術(shù)選擇、驗證、方法轉(zhuǎn)移和等效性等。依靠業(yè)內(nèi)解決方案提供商或顧問可以更好地了解將RTT納入制藥用水檢測的步驟。
示例2
實時設(shè)備放行的在線清潔驗證
滿足當(dāng)今生產(chǎn)需求的壓力促使制藥企業(yè)采用PAT來實現(xiàn)效率。將在線TOC分析與清潔驗證相結(jié)合，可以將運(yùn)營和精益實踐納入工藝。清潔驗證程序必須通過檢測特定的質(zhì)量屬性來證明設(shè)備全面的清潔度。因TOC和電導(dǎo)率分析在評估設(shè)備和過程的總體清潔度方面所具備的準(zhǔn)確性和精確性，TOC和電導(dǎo)率經(jīng)常用于清潔驗證應(yīng)用。在線分析這些質(zhì)量屬性可提供實時數(shù)據(jù)，以便對工藝過程進(jìn)行理解、控制、故障排除和優(yōu)化。將TOC分析儀與原位清洗（CIP）工作站集成在一起，可實現(xiàn)在線清潔驗證。雖然這種集成需要進(jìn)行設(shè)計和設(shè)備改造以成功滿足TOC分析儀和CIP工作站的要求，但它最終會帶來更高的工藝過程效率。
在FDA關(guān)于PAT的指導(dǎo)文件中，鼓勵制造商采用在線技術(shù)來持續(xù)展示驗證、了解過程并積極地將質(zhì)量融入產(chǎn)品。在線技術(shù)可以提高效率，更關(guān)注工藝改進(jìn)機(jī)會和風(fēng)險管理。
在線清潔驗證或持續(xù)驗證程序中，可以與CIP工作站*連接，以進(jìn)行實時循環(huán)分析和設(shè)備放行。在線配置可減少人工交互并消除采樣或?qū)嶒炇曳治鲋械恼`差風(fēng)險，同時保持合規(guī)性、準(zhǔn)確性和數(shù)據(jù)可靠性。
在線清潔驗證提供過程理解、過程控制、效率提升和優(yōu)化。為了充分利用清潔驗證數(shù)據(jù)，TOC分析儀提供精確、準(zhǔn)確和穩(wěn)固的數(shù)據(jù)，符合數(shù)據(jù)可靠性要求。憑借經(jīng)驗證和準(zhǔn)確的結(jié)果，數(shù)據(jù)可用于做出重要決策、實時放行設(shè)備、故障排除并對未來設(shè)施的清潔過程進(jìn)行優(yōu)化。
數(shù)字化
隨著實驗室進(jìn)行QC數(shù)字化轉(zhuǎn)型，最初的關(guān)注領(lǐng)域通常包括：
過渡到不需要手動數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)錄
簡化各種設(shè)備、技術(shù)、軟件和實驗室信息管理系統(tǒng)（LIMS）之間的數(shù)據(jù)管理、審查和共享
確保數(shù)據(jù)可靠性
使用實時數(shù)據(jù)分析來跟蹤趨勢并防止出現(xiàn)不合格（OOS）結(jié)果
對于關(guān)鍵的藥典檢測，如TOC、電導(dǎo)率、內(nèi)毒素和微生物，實驗室正在過渡到儀器和軟件，這些儀器和軟件是在考慮了更廣泛的數(shù)字化目標(biāo)以及基本的數(shù)據(jù)可靠性要求下開發(fā)的。由于實驗室處于數(shù)字化轉(zhuǎn)型的不同階段，因此設(shè)備和軟件必須能夠支持這種演變。
當(dāng)涉及到不同類型的檢測設(shè)備時，擁有多個工廠的全球公司通常希望保持一致和統(tǒng)一。技術(shù)的統(tǒng)一使正確調(diào)整全球SOP和分析數(shù)據(jù)更容易。如果所有全球工廠都使用相同的方法進(jìn)行放行檢測，則還可以簡化向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交全球數(shù)據(jù)的過程。
在現(xiàn)今的實驗室中，人之間的互動在數(shù)據(jù)審查和簽字方面是必須的，并對確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和非偽造性非常重要。增加可以安全審查和電子簽名的數(shù)據(jù)的二次審查，并帶有審查人員及何時審查數(shù)據(jù)的時間戳，有助于加強(qiáng)實驗室的數(shù)據(jù)可靠性并增加一道安全保障。安全準(zhǔn)確地生成非主觀結(jié)果的軟件程序（依靠人工輸入的結(jié)果）可以更好地與檢測保持一致，因為出錯的空間較小。最后，采用符合21 CFR Part 11標(biāo)準(zhǔn)的集成、經(jīng)驗證的軟件的QC新技術(shù)，可以讓實驗室放心，數(shù)據(jù)不僅安全，而且會提供準(zhǔn)確可靠的結(jié)果，并易于追蹤。這些更新的技術(shù)通常帶有對用戶更友好的軟件，使培訓(xùn)和合規(guī)性變得更容易。
示例
可定制的企業(yè)軟件，
用于將數(shù)據(jù)連接到關(guān)鍵決策
數(shù)據(jù)可靠性和連接性是制藥行業(yè)的關(guān)鍵要求，從中心位置輕松管理電子數(shù)據(jù)和元數(shù)據(jù)的要求通常是制藥行業(yè)新軟件的技術(shù)規(guī)定，例如跨多個現(xiàn)場的TOC儀器軟件。企業(yè)不僅必須確保數(shù)據(jù)可靠性以確保合規(guī)性及其在患者安全性方面的作用，還必須努力實現(xiàn)跟上生產(chǎn)需求所需的效率和生產(chǎn)力提升。這意味著來自生產(chǎn)和實驗室系統(tǒng)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)應(yīng)輸入到可以快速做出明智決策的位置，以確保合規(guī)性并提高效率。為了滿足要求，軟件必須符合21 CFR Part 11合規(guī)性，并遵循 ALCOA+原則。
遠(yuǎn)程數(shù)據(jù)管理是數(shù)字化實驗室的另一個核心組成部分。審查和趨勢分析實時數(shù)據(jù)的能力（如水系統(tǒng)的在線TOC和電導(dǎo)率監(jiān)測）簡化了過程，并通過安全、加密的數(shù)據(jù)傳輸更快地進(jìn)行放行檢測。QC實驗室需要與Active Directory（AD）兼容的高度可定制的企業(yè)解決方案，以便輕松安全地登錄、查看和電子簽名。結(jié)合基于網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)管理，實驗室需要數(shù)據(jù)安全功能，如：可自定義的訪問、角色和權(quán)限，并能定期查看和導(dǎo)入審計追蹤。使用此類軟件，來自全球不同站點的多個儀器的數(shù)據(jù)可以從一個位置進(jìn)行管理，從而能在事件發(fā)生時管理實時數(shù)據(jù)、OOS結(jié)果和審計追蹤——實現(xiàn)更智能的QC。
結(jié)論
隨著各企業(yè)向4.0邁進(jìn)，重要的轉(zhuǎn)型包括引入新技術(shù)和數(shù)字工具，以及接受新的工作方式。不僅需要技術(shù)來自動化檢測或提高數(shù)據(jù)的實時速度，還需要集成數(shù)據(jù)并幫助消除大多數(shù)組織中存在的孤島。向自動化、無紙化和*數(shù)字化的演變（最終從傳統(tǒng)的批處理轉(zhuǎn)向連續(xù)制造）包括許多步驟，這將挑戰(zhàn)QC實驗室和相關(guān)職能部門以不同的方式思考并開始實施新的測試方法。雖然沒有一個放之四海而皆準(zhǔn)的計劃，但QC實驗室應(yīng)該對自動化分析測試技術(shù)的最新進(jìn)展，對在線和在線監(jiān)測的轉(zhuǎn)型以及合規(guī)軟件和數(shù)據(jù)分析的進(jìn)步感到鼓舞，以支持制藥4.0所需的數(shù)字化轉(zhuǎn)型。
關(guān)于作者
Kaitlyn Vap
Sievers分析儀生命科學(xué)產(chǎn)品應(yīng)用專家，負(fù)責(zé)為Sievers總有機(jī)碳（TOC）分析儀的用戶提供技術(shù)支持。Kaitlyn與制藥行業(yè)公司合作，根據(jù)全球藥典監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)使用Sievers的分析儀器對實驗室用水和藥品進(jìn)行驗證。作為一名應(yīng)用專家，她還探索和/或開發(fā)新的應(yīng)用，以簡化水和藥品檢測過程。Kaitlyn擁有懷俄明大學(xué)化學(xué)工程學(xué)士學(xué)位。
Hayden Skalski
Sievers分析儀生命科學(xué)產(chǎn)品應(yīng)用專家，專門從事細(xì)菌內(nèi)毒素檢測。Hayden在制藥行業(yè)和質(zhì)量控制微生物學(xué)方面擁有超過8年的經(jīng)驗，并就圍繞內(nèi)毒素檢測的眾多主題發(fā)表過演講。此前，Hayden曾在Charles River Laboratories、Regeneron和Novartis任職，負(fù)責(zé)驗證和執(zhí)行內(nèi)毒素檢測的方法開發(fā)方案，提供客戶支持、故障排除和支持大批量產(chǎn)品檢測。Hayden擁有紐約州立大學(xué)奧爾巴尼分校的生物學(xué)學(xué)士學(xué)位。
原文英文版刊登于《American Pharmaceutical Review》2022年Innovations at INTERPHEX特輯，本文有所修改。
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