自從1906年“純凈食品藥物法案（Pure Food and Drug Act）"頒布以來，美國藥典（USP，United States Pharmacopeia）和國家處方（NF，National Formulary）一直是美國食品藥物管理局（FDA，United States Food and Drug Administration）的藥典。1
USP和NF要求檢測四種制藥用水，即超純水（UPW）、注射用水（WFI）、血液透析用水、純蒸汽水2。檢測這四種水時，要求檢測電導(dǎo)率、總有機碳（TOC，Total Organic Carbon）、內(nèi)毒素、微生物限度（見圖1），目的是為了保證產(chǎn)品的可靠性、有效性、安全性。如果檢測結(jié)果達不到規(guī)則要求，就會產(chǎn)生各種后果，輕則被迫召回產(chǎn)品，重則危及患者的生命安全。因此企業(yè)高度重視和密切關(guān)注能夠幫助達標(biāo)的分析方法。
圖1：FDA/USP要求的制藥用水檢測
圖1中的各種USP規(guī)則都給出了具體的接受限值。如果檢測結(jié)果滿足限值，就能達標(biāo)，但監(jiān)管機構(gòu)和行業(yè)組織更看重有助于企業(yè)深入了解生產(chǎn)工藝的定量檢測，以及低于接受限值、但需要采取行動的數(shù)據(jù)限3。
Sievers® M9 TOC分析儀達到并超過USP<1225>規(guī)定的定量分析要求4，不僅可用于基本TOC限值的檢測，還能夠幫助企業(yè)深入了解生產(chǎn)工藝，并給出低于USP<643>接受限值、但需要采取行動的數(shù)據(jù)限。5
M9分析儀在進行USP<643>達標(biāo)所需的TOC定量檢測時，還能同時檢測階段1電導(dǎo)率，以滿足USP<645>要求。雖然電導(dǎo)率檢測是較基本的檢測，但其背后的理論具有相當(dāng)高的技術(shù)性，必須加以了解。有關(guān)電導(dǎo)率檢測的完整技術(shù)解釋，以及M9分析儀如何幫助用戶達到USP<645>要求，請參閱我們的BAI皮書“電導(dǎo)率、溫度依賴性、和Sievers M9分析儀（Electrical Conductivity, Temperature Dependence, &Sievers M9 Analyzer）"。6
技術(shù)
總結(jié)上述BAI皮書：電導(dǎo)G是電阻R的倒數(shù)。電阻由歐姆定律定義為：
其中R是電阻，V是施加電壓，I是檢測電流。當(dāng)電阻單位是歐姆（Ω）時，電導(dǎo)率G的單位是西門子（S）。
在檢測電導(dǎo)率時，使用探針或讓水流穿過電導(dǎo)池，檢測已知電勢差上的電流。電導(dǎo)率探針或電導(dǎo)池在已知電勢差上使用兩個或更多已知尺寸的電極。直接檢測電流，然后計算電導(dǎo)。電導(dǎo)率是基于池常數(shù)的歸一化電導(dǎo)值，而池常數(shù)取決于池尺寸。
用手動檢測儀和探頭檢測電導(dǎo)率的原理，同M9分析儀檢測穿過電導(dǎo)池的樣品流電導(dǎo)率的原理一樣（見圖2）。從前人們用耗時的手動檢測儀和探頭來檢測電導(dǎo)率，現(xiàn)在用M9分析儀的電導(dǎo)池來檢測電導(dǎo)率，雖然兩者的技術(shù)原理相同，但后者實現(xiàn)了自動化檢測，能快速、高效、可靠地完成達標(biāo)檢測。
圖2：
（A）手動檢測儀和探頭，
（B）M9分析儀的電導(dǎo)池USP<645>和M9分析儀
M9分析儀電導(dǎo)池的性能達到并超過USP<645>規(guī)定的所有的儀器規(guī)格和操作參數(shù)。M9分析儀通過同時檢測非溫度補償樣品電導(dǎo)率和溫度，來檢測階段1電導(dǎo)率。M9分析儀還提供美國藥典（USP）、歐洲藥典（EP）、中國藥典（CP）、印度藥典（IP）的接受標(biāo)準(zhǔn)的列表。有關(guān)M9分析儀電導(dǎo)池的準(zhǔn)確度、精確度、范圍、線性等規(guī)格，請參閱表1和圖3。7
表1：M9分析儀電導(dǎo)率規(guī)格
圖3：M9分析儀的電導(dǎo)率線性
USP<645>還規(guī)定了電導(dǎo)率檢測的三個階段：階段1、階段2、階段3。只有階段1可以在實驗室離線或生產(chǎn)流程在線的運行模式下完成。階段1也是較簡單的檢測，但它的合格/不合格標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格。
“階段1適用于在線檢測，也可以在適用容器中離線進行。"- USP<645>
對于離線的階段1電導(dǎo)率檢測，用戶只需檢測適用容器中的樣品溫度和原始電導(dǎo)率。USP<645>按溫度索引提供了合格/不合格標(biāo)準(zhǔn)列表。如果樣品未能通過階段1電導(dǎo)率檢測，則必須進行額外檢測（即階段2和階段3檢測），以確定過高的電導(dǎo)率是否出自內(nèi)在因素，如大氣中的CO2，或外部離子。
在必要的程序步驟中，階段2電導(dǎo)率檢測更要求規(guī)范性。操作員必須劇烈攪拌樣品，同時使樣品的溫度保持在25o+/-1oC，直到電導(dǎo)率變化小于每5分鐘0.1 μS/cm。等電導(dǎo)率讀數(shù)穩(wěn)定后，檢測值不得大于2.1 μS/cm，方能通過階段2檢測。用手動檢測儀和探頭進行階段2電導(dǎo)率檢測的耗時為：每個樣品可花費長達30分鐘。8
對于制藥廠來說，較理想的情況是在階段1電導(dǎo)率檢測中達到USP<645>要求，這時需要的操作較簡單，檢測每個樣品的時間最短。實現(xiàn)自動化的USP<645>檢測之后，就能節(jié)省大量時間，并提高數(shù)據(jù)的可靠性和安全性。
適用容器
除了考慮M9分析儀電導(dǎo)池的性能之外，還需考慮用于電導(dǎo)率檢測的適用容器。USP<645>特別提到了“適用容器（Suitable Container）"一詞，但未具體說明什么樣的容器是適用的。9
在容器中同時檢測階段1電導(dǎo)率和TOC時，要求容器對電導(dǎo)率或TOC沒有任何顯著影響。M9分析儀使用“電導(dǎo)率與TOC兩用樣品瓶（DUCT，Dual Use Conductivity and TOC）"，能夠自動進行USP<643>和<645>的達標(biāo)檢測10。DUCT樣品瓶是有專業(yè)技術(shù)的涂層玻璃樣品瓶，帶專用瓶蓋，已被證明不僅適用于電導(dǎo)率和TOC檢測，而且優(yōu)于目前業(yè)界使用的其它許多容器。11
FDA和USP將TOC和電導(dǎo)率定為制藥用水質(zhì)量保障的四個關(guān)鍵屬性中的兩個。但這兩種屬性參數(shù)的手動實驗室檢測需要耗時數(shù)小時之久。用手動檢測儀和探頭檢測階段2電導(dǎo)率所需要的時間為每樣品最長30分鐘，而且不包括TOC檢測。如此耗時的檢測過程包括：檢測樣品、記錄數(shù)據(jù)、等待審核和批準(zhǔn)。當(dāng)自動同時檢測階段1電導(dǎo)率和TOC時，以后就無需再檢測電導(dǎo)率，從而節(jié)省時間。
美國的一家跨國生物技術(shù)公司采用能夠同時檢測TOC和電導(dǎo)率的方案，以提高效率、簡化流程、并能將檢測結(jié)果導(dǎo)出到實驗室信息管理系統(tǒng)（LIMS，Laboratory Information Management System）。12
這家跨國生物技術(shù)公司用M9分析儀和單個DUCT樣品瓶來同時檢測階段1電導(dǎo)率和TOC，5年的投資回報率（ROI，Return On Investment）達400%，投資回收期僅為7個月，項目的5年凈現(xiàn)值約為40 萬美元。ROI最引人注目的地方是，盡管使用DUCT樣品瓶增加了些許耗材成本，但每個樣品檢測的時間和樣品數(shù)量都有所減少，總成本大大降低。
此例很好地說明了，用戶用M9實驗室型TOC分析儀同時檢測TOC和USP階段1電導(dǎo)率，能節(jié)省大量時間和資金，并提高生產(chǎn)工藝質(zhì)量。在此情況下，用戶就能將節(jié)省下來的資源用于他處，從而提高總體生產(chǎn)效率。12
本應(yīng)用文獻只展示了用M9分析儀在實驗室離線模式下檢測階段1電導(dǎo)率。但實驗室環(huán)境并非一個選項。按照FDA“ 過程分析技術(shù)（ PAT ， Process Analytical Technology）"指南的規(guī)定，用于檢測階段1電導(dǎo)率的M9分析儀也提供便攜式配置，可用于旁線（at-line）檢測；還提供在線（on-line）配置，可實現(xiàn)最佳工作效率。
Sievers為用戶的水質(zhì)和清潔應(yīng)用提供完善的解決方案、技術(shù)服務(wù)和支持。從儀器、標(biāo)樣、樣品瓶，到技術(shù)服務(wù)、設(shè)備維護、技術(shù)支持，Sievers都能滿足用戶的一切需求。感謝您選擇Sievers作為您的解決方案。
參考文獻
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