羅通定性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝鎮(zhèn)痛藥羅通定，又名顱痛定，左旋四氫帕馬丁，化學名稱為2,3,9,10-四甲氧基-5,8,13,13a-四氫-6H-二苯并[a,g]喹嗪，為延胡索乙素(dl－THP)的左旋物,是腦內(nèi)多巴胺受體的阻滯劑，優(yōu)先阻滯腦內(nèi)多巴胺受體豐富的腦區(qū)如皮質(zhì)、紋狀體等，并通過加強內(nèi)在抗痛系統(tǒng)功能和抑制痛信息傳入中樞而達到鎮(zhèn)痛作用。其鎮(zhèn)痛作用弱于哌替啶，強于一般鎮(zhèn)痛藥，且在治療劑量下無呼吸抑制作用，不引起胃腸道平滑肌痙攣，對急、慢性持續(xù)性疼痛及內(nèi)臟鈍痛均有一定效果。1985年在中國上市，適用于因疼痛而失眠的病人，亦可用于胃潰瘍及十二指腸潰瘍的疼痛、月經(jīng)痛、分娩后宮縮痛、緊張性失眠、痙攣性咳嗽等。性狀為白色或微黃色片狀或柱狀結(jié)晶，無臭，味微苦，遇光受熱顏色變黃。不溶于水，略溶于乙醇，易溶于氯仿。其硫酸鹽水中溶解度較大，多制成注射劑。藥理作用1.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用(1)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠及安定作用其鎮(zhèn)痛作用弱于哌替啶，強于一般解熱鎮(zhèn)痛藥。在治療劑量下無呼吸抑制作用，亦不引起胃腸道平滑肌痙攣。對慢性持續(xù)性疼痛及內(nèi)臟鈍痛效果較好，對極性銳痛、晚期癌癥痛效果較差。在產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的同時，可引起鎮(zhèn)靜及催眠。羅通定的作用機制尚待闡明，可能與通過抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活此系統(tǒng)、阻滯腦內(nèi)多辦案受體的功能有關(guān)。治療量無成癮性。(2)抗行為敏感化作用羅通定能降低大鼠行為敏感化的等級指數(shù)，阻斷大鼠行為敏感化效應的產(chǎn)生。2.對心腦血管系統(tǒng)的作用(1)對腦缺血再灌注損傷的保護作用羅通定可顯著延長腦缺血小鼠的存活時間，增強腦組織超氧化物歧化酶及乳Chemicalbook酸脫氫酶活性，并降低腦組織脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛和一氧化氮的含量。(2)對心肌缺血再灌注損傷的影響結(jié)扎犬左前降支冠狀動脈40分鐘，繼以再灌注40分鐘進行試驗研究，羅通定能顯著降低缺血再灌注性室性心律失常的發(fā)生率、血漿去甲腎上腺素濃度和血清肌酸磷酸激酶活性。(3)對心腦血管的作用試驗研究，羅通定能明顯地降低大鼠動脈血壓，并呈劑量依賴關(guān)系，在降壓的同時伴短暫的心率減慢。(4)逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐藥性羅通定可明顯逆轉(zhuǎn)人乳腺癌細胞MCF－7細胞多藥耐藥（MDR）的作用，其產(chǎn)生機制與其細胞內(nèi)P－糖蛋白（P－ｇｐ）的過量表達有關(guān)，羅通定可通過下調(diào)腫瘤細胞內(nèi)P－ｇｐ的表達、上調(diào)ＴｏｐｏⅡ的表達而達到逆轉(zhuǎn)耐藥的效果。(5)鈣拮抗作用研究表明羅通定能減少豚鼠心室肌細胞鈣通道電流，延長鈣通道的恢復時間，對鈣通道有緊張性阻滯作用及使用依賴性。(6)對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用羅通定能促進垂體腎上腺皮質(zhì)素的分泌，有興奮垂體-腎上腺系統(tǒng)的作用。藥代動力學羅通定口服吸收良好在體內(nèi)以脂肪組織中分布最多，肺、肝臟、腎臟次之。主要經(jīng)腎臟排泄。此后內(nèi)臟含量下降，脂肪中含量卻增加，顯然與該藥品脂溶性有關(guān)。從鼠與兔實驗表明，該藥品易透過血腦屏障而進入腦組織，2小時候低于血中含量。合成方法羅通定可從華千金藤、圓葉千金藤的塊根等中提取，不同產(chǎn)地植物中羅通定含量約為0.01%-5.7%。但是由于過度砍伐，植物資源已嚴重缺乏。因此，采用化學合成方法制備此藥品。以黃藤素為起始原料，經(jīng)還原、拆分和堿化3步反應得到目標化合物羅通定；并將四氫巴馬汀右旋體經(jīng)堿化、氧化后制成碘化黃藤素，可重復制備羅通定。