達格列凈性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝糖尿病藥物達格列凈(dapagliflozin，F(xiàn)orxigaTM)是由百時美施貴寶和阿斯利康公司聯(lián)合開發(fā)的一種新型的抗糖尿病藥物，于2012年11月12日被歐洲藥品管理局(EMA)批準上市，是第1個獲準上市用于治療2型糖尿病的SGLT2抑制劑，可作為糖尿病藥物治療中的重要選擇，適用在有2型糖尿病成人中作為輔助飲食和運動改善血糖控制。達格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑，美國食品藥品管理局(FDA)于2014年1月8日宣布，批準將達格列凈用于2型糖尿病的治療，同時要求生產(chǎn)商就藥物相關風險開展上市后研究。FDA要求的上市后試驗包括一項評估基線時心血管疾病高危患者使用達格列凈治療后的心血管風險的心血管結(jié)局試驗和一項評估招募患者的膀胱癌風險的研究。另有一項研究將評估該藥物對嚙齒類動物的膀胱腫瘤促進效應。兩項研究將在兒科患者中評估達格列凈的藥代動力學、療效和安全性；一項加強的藥物警戒計劃將在接受達格列凈治療的患者中監(jiān)測肝臟異常和妊娠結(jié)局報告。達格列凈將由HaoeyouPharmacy（好醫(yī)友美國藥房）銷售，商品名為Farxiga。以上信息由chemicalbook的Andy編輯整理。藥理作用達格列凈通過抑制鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）——腎內(nèi)的一種使葡萄糖被重新吸收到血液中的蛋白質(zhì)——而發(fā)揮作用。這使得多余的葡萄糖通過尿液被排除體外，從而在不增加胰島素分泌的情況下改善血糖控制。使用這種藥物要求患者的腎功能正常，中至重度腎功能不全患者禁用該藥。本品單用或與二甲雙胍、吡格列酮、格列美脲、胰島素等藥物聯(lián)合使用，可以顯著降低2型糖尿病患者的HbA1c和空腹血糖，不良反應發(fā)生率與安慰劑相似，低血糖風險低，可減輕體重。達格列凈的療效與二肽基肽酶抑制劑等數(shù)種新型降糖藥物相當，而且可輕度降低血壓和體重。該藥Chemicalbook有5mg和10mg兩種片劑可供選擇，可單獨使用或與包括胰島素在內(nèi)的其他糖尿病藥物聯(lián)用。藥動學在健康受試者中，達格列凈口服后快速吸收，達峰時間Tmax為1～2h，蛋白結(jié)合率為91%，口服生物利用度約為78%，血漿終末半衰期為12.9h。口服后，藥物主要在肝臟經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基轉(zhuǎn)移酶1A9(UGT1A9)代謝為無活性的代謝物，較小部分經(jīng)P450酶代謝，對P450酶沒有抑制或誘導作用。藥物原型和相關代謝物75%經(jīng)尿排泄，21%經(jīng)糞便排泄。本品與高脂食物同時服用與空腹服用相比，Tmax延長1倍，但是吸收程度沒有影響，因此可與食物同服。腎功能對達格列凈的藥動學有較大影響，合并輕度、中度或重度腎功能不全的糖尿病患者口服達格列凈20mg·d-1共7d，該藥的平均系統(tǒng)暴露較腎功能正常的糖尿病患者分別高32%，60%和87%。在腎功能正常、輕度不全、中度不全和重度不全的糖尿病患者中，藥物達穩(wěn)態(tài)時24h的尿糖排泄量依次為85，52，18，11g。Kasichayanula等研究了肝功能不全對達格列凈的藥動學影響。輕、中度和嚴重肝功能不全的受試者單次口服達格列凈10mg，各組Cmax分別較肝功能正常者低12%、高12%和高40%，各組AUC分別較肝功能正常者的高3%，36%和67%。因此，中度和重度腎功能不全者不推薦使用達格列凈，重度肝功能不全患者需要減少使用劑量。合成方法5-溴-2-氯苯甲酸經(jīng)酰氯化、還原羰基得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷，再與2，3，4，6-四-O-三甲基硅-D-吡喃葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯縮合、異頭碳羥基醚化、脫保護得2-氯-5-（1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-I-基）-4’-乙氧基二苯甲烷，然后以Et3SiH/BF3·OEt2還原脫除甲氧基、乙酐酯化、水解制得降糖藥達格列凈，總收率約40%。安全性達格列凈具有良好的耐受性和安全性，10mg·d－1達格列凈治療相關的不良事件發(fā)生率與安慰劑相似，常見的不良反應有低血糖、多尿、背部疼痛、生殖器感染、尿路感染、血脂異常和血細胞比容增加等。低血糖風險總體較小，低血糖發(fā)生率與其他基礎降糖治療有關，達格列凈與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合治療時，低血糖發(fā)生率較安慰劑組高。因此，本品與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合使用時，可能需要調(diào)整后Chemicalbook者的劑量。藥物相互作用本品主要在肝臟經(jīng)UGT1A9代謝，是P-糖蛋白的底物，研究證實達格列凈的藥動學特征并未被二甲雙胍、吡格列酮、西格列汀、格列美脲、伏格列波糖、辛伐他汀、纈沙坦、華法林等改變，達格列凈對上述藥物的血藥濃度不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。利福平可以降低達格列凈22%的體內(nèi)暴露量，甲芬那酸可以增加51%的體內(nèi)暴露量，但是對24h尿糖排泄無臨床意義的影響。