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非典型抗精神病藥物伊潘立酮(iloperidone)是一種非典型抗精神病藥物，為5-羥色胺-2(5-HT2)和多巴胺2(D2)雙重拮抗劑，伊潘立酮的研發(fā)過程有點戲劇性，最初由赫斯特-羅素制藥公司合成并鑒定，后來該公司決定放棄對其的進一步開發(fā),并將其轉(zhuǎn)讓給Titan制藥公司；1997年1月,Titan制藥公司又將本品二次轉(zhuǎn)讓給了諾華公司，后者投資本品的III期臨床開發(fā)并承擔(dān)除了日本(Titan制藥公司仍保留本品在日本的開發(fā)權(quán))以外的全球范圍的本品注冊費用；

然而,Vanda制藥公司于2004年又從諾華公司獲得本品的開發(fā)權(quán)。2009年5月6日，美國FDA批準(zhǔn)由美國VandaPharma公司開發(fā)成功伊潘立酮（商品名：Fanapt）上市，臨床上主要用于治療成年人精神分裂癥。伊潘立酮作為口服非典型抗精神病藥物,對減輕精神分裂患者的陽性癥狀(如幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠、社交淡漠、少語)均有明顯效果。

伊潘立酮屬于5-HT2/D2受體拮抗劑,對多巴胺D3受體也有很高的親和力,對腎上腺素a1受體、多巴胺D4受體、5-HT6和5-HT7也具有適當(dāng)?shù)挠H和力,對5-HT1A、多巴胺D1和組胺H1受體有較低的親和力。

與目前使用的抗精神病藥物比較,短期、長期的安全試驗結(jié)果顯示,伊潘立酮的不良反應(yīng)要少些,患者體質(zhì)量增加幅度較小,伊潘立酮不會誘導(dǎo)患者發(fā)生糖尿病,患者錐體外系癥狀也較少(如無靜坐不能、無高催乳素血癥、嗜睡發(fā)生率下降、認(rèn)知能力下降較少等)。臨床研究結(jié)果顯示,伊潘立酮具有良好的安全性和耐受性,代謝情況良好,主要通過肝臟代謝排出體外。伊潘立酮最常見的不良反應(yīng)為眩暈、口干、疲乏、鼻充血、體位性低血壓、嗜睡、心率加快、體質(zhì)量增加和QT間期延長等。伊潘立酮能增加老年癡呆性精神病患者的死亡危險,所以老年癡呆性精神病患者不可使用此藥。以上信息由chemicalbook的曉楠編輯整理。理化性質(zhì)本品為白色至灰白色結(jié)晶粉末,在水中幾乎不溶,在鹽Chemicalbook酸中微溶,在氯仿、乙醇、甲醇及乙腈中易溶。藥理作用伊潘立酮是一種哌啶基苯唑衍生物,在嚙齒類動物中,對5-HT2受體具有較高的親和力

(IC50=9.3nmol/L),而對D2受體的親和力則相對降低了一個數(shù)量級(IC50=109nmol/L);對腎上腺素a1受體亦具*的親和力(IC50=0.4nmol/L),但對a2、5-HT1A、O和D1受體的親和力則低得多(IC50分別為60、210、180和750nmol/L)。本品不與毒蕈堿乙酰膽堿受體和N-甲基-D-天門冬氨酸離子通道位點結(jié)合。體內(nèi)外實驗表明,本品具有與其他非典型抗精神病藥物一樣的藥理學(xué)特性,即具對中腦邊緣的選擇性作用和抗精神病癥狀作用,因而致低EPS發(fā)生率?；铙w外受體放射自顯影術(shù)研究發(fā)現(xiàn),連續(xù)19天給大鼠腹腔注射5mg/kg劑量的本品,能夠顯著減少額葉皮質(zhì)中5-HT2受體的數(shù)量,但不影響受體親和性,而且也不影響伏隔核和紋狀體6個區(qū)域中D2受體的數(shù)量和親和性。

這是本品與氟哌啶醇明顯不同之處,后者能夠增加這些區(qū)域D2受體的數(shù)量(這或許是其EPS發(fā)生率高的因素之一)。在表達有人D2A受體和人a2C腎上腺素能受體的HEK-293和CHO-K1細(xì)胞中考察本品對麥角二乙胺(LSD)激動劑活性影響的研究顯示,LSD對D2A受體和a2C腎上腺素能受體的激動劑活性(pIC50分別為8.69+/-0.08和8.73+/-0.05)均能被本品*阻斷[pKB分別為(8.684+/-0.14)和(8.13+/-0.03)]。所以,對a2C腎上腺素能受體的阻斷可能增強D2受體阻斷所致的抗精神病作用。

放射配體結(jié)合試驗顯示,本品對a1腎上腺素能受體以及D3和5-HT2A受體具高親和力,表明其為一潛在的具有較少副作用的廣譜抗精神病藥物。合成方法（1）以間二氟苯為起始原料,經(jīng)傅-克?；磻?yīng),再與羥胺反應(yīng)成肟,在強堿氫化鈉作用下發(fā)生分子內(nèi)取代反應(yīng)成環(huán),再與1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙酮反應(yīng),得到伊潘立酮