多發(fā)性硬化是一類常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要伴隨著少突膠質(zhì)細(xì)胞的減少以及脫髓鞘作用。雖然目前對于多發(fā)性硬化的研究有很多，但少突膠質(zhì)細(xì)胞的減少的機(jī)制目前依然不清楚。由于少突膠質(zhì)細(xì)胞的死亡會(huì)引起髓磷脂的減少以及神經(jīng)軸突的退化，從而造成不可避免的神經(jīng)退化，從而對少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡機(jī)制的探索有助于我們?yōu)槎喟l(fā)性硬化患者提供臨床上的治療方法。zui近，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Junying Yuan研究組在《cell report》雜志發(fā)表了他們對于少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡的機(jī)制的研究。

首先，為了研究患者病灶組織中少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡的原因，作者分析了患者樣本中caspase 8的激活情況。意想不到的是，相比于同齡對照組樣本，多發(fā)性硬化患者樣本中caspase P18亞基的水平明顯下降，而相應(yīng)的未成熟的pro-caspase 8的含量明顯上升。這說明患者皮層組織中caspase 8 的活性受到了抑制。由于皮層組織中caspase 8的活性主要集中在小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，而caspase 8的活化很可能會(huì)引起炎癥反應(yīng)與細(xì)胞壞死信號。因此，作者猜想可能患者的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞啟動(dòng)了壞死程序。

之后，作者通過microarray的手段分析了患者與對照樣本中基因的表達(dá)情況。結(jié)果顯示，在它們分析的基因中有大部分上調(diào)的基因都參與了細(xì)胞壞死的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。作者通過WB的方法檢測了患者樣本與對照樣本中參與細(xì)胞壞死調(diào)控的關(guān)鍵蛋白RIPK1，RIPK3的磷酸化情況。結(jié)果顯示：患者樣本中兩類蛋白質(zhì)均有明顯的磷酸化，即活化的標(biāo)志，而相比之下對照組則沒有明顯的磷酸化情況。此外，作者還發(fā)現(xiàn)患者樣本中RIPK3與RIPK1具有明顯的相互作用，這也是它們發(fā)揮功能的必要步驟。另外，作者還發(fā)現(xiàn)RIPK3相互作用的蛋白MLKL，也是執(zhí)行細(xì)胞壞死信號的關(guān)鍵因子，在患者樣本中發(fā)生了明顯的多聚化。 以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明多發(fā)性硬化患者病灶組織中發(fā)生了細(xì)胞壞死現(xiàn)象。

為了證明RIPK1與RIPK3參與的信號在體內(nèi)調(diào)控了少突細(xì)胞的死亡，作者利用了cuprizone建立的小鼠少突細(xì)胞脫髓鞘模型。作者發(fā)現(xiàn)在供藥一段時(shí)間后，小鼠少突細(xì)胞中出現(xiàn)了RIPK1的上調(diào)。之后會(huì)發(fā)生不依賴于caspase的細(xì)胞死亡現(xiàn)象。在此基礎(chǔ)上，如果加入RIPK1的抑制劑，則能夠有效抑制少突細(xì)胞的死亡。之后，作者比較了野生型小鼠與RIPK3-/-小鼠在cuprizone刺激下的反應(yīng)，結(jié)果顯示：突變體小鼠對抗cuprizone表現(xiàn)出較強(qiáng)的抵抗能力。

zui后，作者利用小鼠腦膜炎病毒模型進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)RIPK1抑制劑能夠有效緩解少突細(xì)胞的壞死，而且RIPK1 抑制劑也能夠在體外抑制TNF-a引起的少突細(xì)胞壞死。

綜上，作者通過一系列實(shí)驗(yàn)證明了多發(fā)性硬化患者中少突細(xì)胞壞死的現(xiàn)象與信號調(diào)控過程，為以后該方面的臨床治療提供了新的線索。xyD861Hu 人磷酸絲氨酸轉(zhuǎn)氨酶1(PSAT1)檢測試劑盒
xyD981Hu 人二甲基精氨酸二甲胺水解酶2(DDAH2)檢測試劑盒
xyE039Hu 人圍脂滴蛋白5(PLIN5)檢測試劑盒
xyE040Hu 人圍脂滴蛋白4(PLIN4)檢測試劑盒
xyE041Hu 人圍脂滴蛋白3(PLIN3)檢測試劑盒
xyE111Hu 人肝配蛋白A5(EFNA5)檢測試劑盒
xyE175Hu 人脂肪酶H(LIPH)檢測試劑盒
xyE211Hu 人彈性蛋白酶3A(ELA3A)檢測試劑盒
xyE213Hu 人糜蛋白酶原B1(CTRB1)檢測試劑盒
xyE214Hu 人糜蛋白酶原B2(CTRB2)檢測試劑盒
xyE381Hu 人鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(SGLT1)檢測試劑盒
xyE382Hu 人鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)檢測試劑盒
xyE399Hu 人甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GLYT1)檢測試劑盒
xyE459Hu 人線粒體鐵蛋白(MFRN)檢測試劑盒
xyE474Hu 人溶質(zhì)載體家族26成員4(SLC26A4)檢測試劑盒
xyE571Hu 人卷曲同源物1(FZD1)檢測試劑盒
xyE671Hu 人SHC-轉(zhuǎn)化蛋白1(SHC1)檢測試劑盒
xyE673Hu 人羥甲基膽素合酶(HMBS)檢測試劑盒
xyE698Hu 人鞘氨醇激酶1(SPHK1)檢測試劑盒
xyE711Hu 人微管蛋白β3(TUBβ3)檢測試劑盒
xyE748Hu 人親核素α2(KPNα2)檢測試劑盒
xyE779Hu 人膜聯(lián)蛋白A9(ANXA9)檢測試劑盒
xyE780Hu 人膜聯(lián)蛋白A10(ANXA10)檢測試劑盒
xyE842Hu 人白介素1ζ(IL1ζ)檢測試劑盒
xyE909Hu 人組蛋白脫乙?；?(HDAC9)檢測試劑盒
xyE913Hu 人沉默調(diào)節(jié)蛋白3(SIRT3)檢測試劑盒
xyE915Hu 人沉默調(diào)節(jié)蛋白5(SIRT5)檢測試劑盒
xyE917Hu 人沉默調(diào)節(jié)蛋白7(SIRT7)檢測試劑盒
xyF196Hu 人巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶6(FUT6)檢測試劑盒
xyF205Hu 人腺苷酸激酶3(AK3)檢測試劑盒
xyF255Hu 人鈣蛋白酶6(CAPN6)檢測試劑盒
xyF264Hu 人羰基還原酶3(CBR3)檢測試劑盒
xyF295Hu 人封閉蛋白5(CLDN5)檢測試劑盒
xyF317Hu 人羧肽酶A4(CPA4)檢測試劑盒
xyF387Hu 人二肽酶3(DPEP3)檢測試劑盒
xyF396Hu 人脊椎蛋白2(SPON2)檢測試劑盒
xyF540Hu 人吻素受體(KISS1R)檢測試劑盒
xyF593Hu 人多聚蛋白2(MMRN2)檢測試劑盒
xyF605Hu 人黑素皮質(zhì)激素5受體(MC5R)檢測試劑盒
xyF656Hu 人磷酸二酯酶10A(PDE10A)檢測試劑盒
xyF714Hu 人泛酸激酶4(PANK4)檢測試劑盒