PD-1抑制劑Opdivo繼續(xù)顯示生存期優(yōu)勢，抗腫瘤免疫療法持續(xù)膨脹

【新聞事件】：施貴寶在“第16屆世界肺癌大會"上公布了其PD-1抑制劑Opdivo的2個關鍵性臨床試驗CheckMate-017和CheckMate-063的隨訪數(shù)據(jù)。在這兩個臨床試驗中，Opdivo治療晚期鱗狀非小細胞肺癌和現(xiàn)行金標多西他賽相比持續(xù)顯示生存期療效優(yōu)勢，18個月的總生存率是標準療法的2倍（28%比13%）。Opdivo和Yervoy的復方組合在一個非小細胞肺癌臨床（CheckMate-012）中作為一線用藥的結果也令人鼓舞。制藥工業(yè)對開發(fā)新型免疫哨卡抑制劑的熱情持續(xù)高漲，Batu Biologics公司通過“魔法剪刀"CRISPR/cas9技術從上游沉默4個免疫哨卡基因，從另一個側(cè)面開發(fā)靶向T細胞免疫哨卡的核酸類抗癌藥。

【藥源解析】：施貴寶的PD-1抑制劑Opdivo在美國市場雖然比默克的Keytruda晚3個月上市，屈居第二，但在更大的非小細胞肺癌領域明顯Keytruda。3月初，F(xiàn)DA從接受申請到批準Opdivo的鱗狀非小細胞肺癌適應癥，只用了短短4個工作日，創(chuàng)FDA審批記錄。4月，Opdivo的一個3期非鱗狀非小細胞肺癌臨床（CheckMate-057）因為比標準療法多西他賽顯著延長總生存期而被提前終止，這是第三次Opdivo的臨床試驗因和標準療法相比顯示生存期優(yōu)勢被提前終止。

支持Opdivo鱗狀非小細胞肺癌適應癥申報的臨床數(shù)據(jù)主要來自CheckMate-017和CheckMate-063兩個臨床試驗。雖然肺癌的鱗狀亞型只占患者總數(shù)的四分之一，而且Opdivo只獲批作為二線療法，是一個相對小的適應癥，但這是PD-1抑制劑在肺癌顯示生存期療效，而且受試者都是之前經(jīng)過多次化療且沒有其它治療選擇的難治性患者。這兩個臨床試驗的進一步隨訪指出，Opdivo對鱗狀非小細胞肺癌患者和標準療法多西他賽相比持續(xù)顯示生存期優(yōu)勢。

CheckMate-017是一個隨機、開放標簽的對照實驗，是抗腫瘤免疫療法在頭對頭實驗中比標準療法顯示生存期優(yōu)勢的里程碑式的3期臨床試驗。如上表所示，患者在這個實驗中18個月的總生存率達28%，是現(xiàn)行標準療法多西他賽的兩倍?？倯鹇剩∣RR）為20%明顯高于標準療法對照組的9%。18個月的無進展生存率為17%，明顯高于多西他賽組的2.7%。CheckMate-017生存期的中位數(shù)為9.2個月，明顯高于標準療法的6.0個月（風險比：0.62 [95% CI, 0.48, 0.81; P = 0.0004]）。這些結果和之前1年時觀察到的結果一致。CheckMate-063是一個開放標簽的沒有對照組的2期實驗，其總生存率和CheckMate-017實驗相仿，18個月時是27%，1年時39%。在這兩個鱗狀非小細胞肺癌實驗中，應答率和PD-L1的表達無關。

Opdivo除了獲批用于治療黑色素瘤和鱗狀非小細胞肺癌和之外，在包括腎癌、膀胱癌、頭頸癌、和三陰性乳腺癌等其它多個實體瘤和幾個血癌適應癥中也觀察到療效。但是作為單藥使用患者對Opdivo或者其它PD-1抑制劑的應答率還相對較低，只有15-20%。Opdivo更大的成功或許是和其它療法或者其它免疫哨卡抑制劑的聯(lián)合用藥。以上Opdivo和抗CTLA4抗體Yervoy組合雖然只是一個早期實驗（CheckMate-012，1B期），但作為一線用藥已經(jīng)在非小細胞肺癌適應癥上顯示療效，應答率在13%至39%之間，而且不良事件的發(fā)生率和之前的報道相比有所下降。Opdivo/Yervoy的復方組合有望取代化療成為這個適應癥的新的標準療法。Opdivo/Yervoy聯(lián)合用藥在晚期黑色素瘤中也表現(xiàn)明顯的療效優(yōu)勢，目前施貴寶正在尋求FDA批準這個適應癥和Opdivo單藥作為非鱗狀非小細胞肺癌的二線療法。今年上半年Opdivo的總銷售額雖然只有1.62億美元，但Opdivo的銷售峰值有望超過70億美元。Yervoy在今年上半年的的銷售額是6.21億美元。

受到Opdivo和其它PD-1抑制劑這些好消息的鼓舞，Batu Biologics制藥公司別出心裁通過藥源zui近討論的“魔法剪刀"CRISPR/cas9基因編輯技術在體外沉默患者T細胞的免疫哨卡，從而“*性地“激活免疫系統(tǒng)"。Batu Biologics的這個被稱為“Immittam?的技術平臺需要先從患者體內(nèi)抽取外周血并提取T細胞，隨后通過CRISPR/cas9基因編輯技術沉默相關基因，而后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。目前Batu Biologics已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了靶向4個免疫哨卡的20個DNA序列。但是“想法很豐滿現(xiàn)實很骨感"，Batu Biologics的這個Immittam?技術平臺還處于體外驗證性階段，是否能如愿在臨床顯示療效并從PD-1抑制劑市場分一杯羹實在還有很長的路要走。這還不算我們zui近討論的核酸類藥物的輸送問題。